Op zoek naar de oorzaak van ontsteking in het vet en de lever bij mensen met overgewicht.

Metabole disfunctie geassocieerd met vervette leverziekte (MASLD) is een
aandoening waarbij vet zich ophoopt in de lever (steatose) en komt voor bij 25%
van de mensen wereldwijd (1). Bij obesitas stijgt het risico op MASLD tot 90%
(2). In7-30% van de gevallen gaat steatose over in een inflammatoire toestand
die metabole disfunctie geassocieerde steatohepatitis (MASH) wordt genoemd, wat
het risico op het ontwikkelen van fibrose, cirrose en leverfalen (1) verhoogt
en kan leiden tot een levertransplantatie (3). MASH-patiënten ontwikkelen ook
vaker hepatocellulair carcinoom, cardiovasculaire ziekten en type 2 diabetes.
Deze cardiometabole ziekten dragen bij aan de meerderheid van de wereldwijde
morbiditeit en mortaliteit (WHO, 2020). Het ontwikkelen van leverontsteking is
dus een cruciale stap in de voortgang van de ziekte.

Er zijn twee belangrijke klinische problemen betreffende MASH. Ten eerste is de
diagnose van MASH moeilijk. Hoewel verhoogde leverenzymen in het bloed kunnen
wijzen op beschadiging van hepatocyten, hebben ALT-niveaus een teleurstellende
gevoeligheid van 50% en specificiteit van 61% voor MASH, en sommige patiënten
behouden normale ALT-niveaus tijdens de voortgang van de ziekte. De zogenaamde
"MASH-test", waarbij demografische parameters zoals leeftijd, geslacht en BMI
worden gecombineerd met verschillende serumparameters, heeft een negatieve
voorspellende waarde van 81% voor MASH, maar zeer lage gevoeligheid (4). De
gouden standaard, een naaldbiopsie van de lever, is invasief en met aanzienlijk
risico op complicaties. Veel MASH-gevallen blijven dus ongediagnosticeerd.
Zelfs na een biopsie is de diagnose niet eenvoudig. Dergelijke naaldbiopsieën
zijn zeer klein terwijl de lever vaak heterogeniteit vertoont, wat het risico
op sampling bias vergroot. Bovendien slaagt de dichotomie van MASH vs niet-MASH
op basis van histologische scoringsystemen er niet in grensgevallen vast te
leggen en laat subtiele inflammatoire veranderingen in de lever die MASH vooraf
kunnen gaan, onopgemerkt. Als gevolg hiervan blijft de ware aard van MASH bij
mensen ongrijpbaar. Ten tweede zijn er momenteel geen behandelingen voor MASH
(6). Deze beperkingen zijn gedeeltelijk te wijten aan een kennislacune over de
mechanismen van leverontsteking bij de ontwikkeling van MASH bij mensen.

MASH wordt beïnvloed door interactie met andere weefsels (7). Gezien de hoge
incidentie van MASH bij obesitas, is de as van het vetweefsel (AT-liver axis)
bijzonder interessant (8). Ons eerdere werk bij experimentele dieren toonde aan
dat obees vetweefsel leidt tot neutrofielen en monocyten accumulatie in lever
vanuit de bloedsomloop. Dit leidt tot ontsteking en leverschade onafhankelijk
van andere risicofactoren (9). Deze resultaten illustreren de causale bijdrage
van vetweefsel aan leverontsteking en de betrokkenheid van circulerende
immuuncellen hierbij. Andere groepen toonden ook een rol aan voor circulerende
immuuncellen bij leverontsteking met behulp van experimentele muismodellen
(10-12).

Wij stellen de hypothese dat circulerende immuuncellen essentiële spelers zijn
in de as van het vetweefsel naar de lever en daarom een veelbelovende biomarker
en doelwit zijn voor de behandeling van MASH. Helaas zijn er bijna geen
gegevens beschikbaar over de bijdrage van immuuncellen aan de ontwikkeling van
MASH in de mens. Deze kennislacune belemmert de ontwikkeling van diagnostische
en therapeutische strategieën die zich richten op ontsteking bij MASH. Hier
stellen we voor om de rol van immuuncellen in de as van het vetweefsel naar de
lever te onderzoeken tijdens de ontwikkeling van MASH bij mensen.

Het identificeren van immunologische veranderingen en de bijbehorende
mechanismen in de as van het vetweefsel naar de lever bij overgewicht en
obesitas gerelateerde MASH.

Secundaire Doelstelling(en):

Ontwikkelen van nieuwe biomarkers voor MASH
Ontdekken van nieuwe therapeutische doelwitten voor MASH

Deze studie is een observationeel cross-sectioneel onderzoek met invasieve
metingen. Patiënten met overgewicht of obesitas die een buikoperatie ondergaan
(zoals bariatrische, galblaas- en andere chirurgieën) zullen worden
gerekruteerd. Biopsieën van de lever, subcutaan vetweefsel en visceraal
vetweefsel zullen worden verzameld voor histologische evaluatie, evenals
experimentele metingen van immuuncellen (flowcytometrie), genexpressie (qPCR,
RNAseq) en biochemische metingen. Op basis van de leverbiopsieën zal de
diagnose MAFLD/MASH worden gesteld. Daarnaast wordt bloed verzameld voor
immunologische karakterisering en het meten van circulerende plasmaproteïnen.
Deelnemers zullen worden verdeeld in de volgende groepen, inclusief de
verwachte incidentie op basis van eerdere onderzoeken (09T30):

- Individuen met overgewicht en obesitas zonder MAFLD (20% van de individuen)
- Individuen met overgewicht en obesitas met alleen steatose (60% van de
individuen)
- Individuen met overgewicht en obesitas met MASH zonder diabetes type 2 (10%
van de individuen)
- Individuen met overgewicht en obesitas met MASH met diabetes type 2 (10% van
de individuen)

Deze groepen zullen worden vergeleken met een controlegroep van individuen met
een gezond lichaamsgewicht die een buikoperatie ondergaan, waarbij geen MAFLD
niet wordt verwacht. Op deze manier kunnen we de immunologische en
inflammatoire veranderingen in de weefsels en circulatie evalueren die
specifiek zijn voor MASH in een achtergrond van overgewicht en obesitas.
Bovendien kunnen we met behulp van de controlegroep bepalen welke veranderingen
specifiek zijn voor overgewicht en obesitas. Patiënten met MASH worden
gestratificeerd op basis van de aanwezigheid van type 2 diabetes, aangezien
bekend is dat de diabetesstatus type 2 de leverontsteking beïnvloedt (13).

Het onderzoek kan beperkte nadelige effecten geven. Van het afnemen van de
stukjes vet en lever zal men niets merken aangezien dit tijdens de operatie zal
gebeuren terwijl men onder narcose is. Er zullen geen extra pijn of littekens
ontstaan door het afnemen van het vet en leverweefsel en de patient hoeft er
niet langer door in het ziekenhuis te blijven. Eventuele kleine bloedingen die
ontstaan door de afname van het vet zullen direct worden gestopt door de
chirurg. Alles bij elkaar nemen we (2 buisjes) 10 ml bloed af. Deze hoeveelheid
geeft bij volwassenen geen problemen en gebeurt tijdens de narcose.