Een Observationeel Onderzoek bij Deelnemers met Ryanodinereceptor 1-Gerelateerde Myopathieën (RYR1-RM) om Optimale Eindpuntmetingen te Bepalen.

Ryanodinereceptor-isovorm 1-gerelateerde myopathieën (RYR1-RM) zijn zelden
voorkomende, langzaam progressieve neuromusculaire ziekten. Ze vormen de vaakst
voorkomende klasse van aangeboren myopathieën veroorzaakt door pathogene
varianten in het ryanodinereceptor-isovorm 1 (RYR1)-gen en omvatten een
heterogeen spectrum van histopathologische en klinische subtypes. Het RYR1-gen
codeert het Ca2+-afgiftekanaal van een grote skeletspier - RyR1. RyR1 wordt
ingebed in het membraan van het sarcoplasmatisch reticulum van de skeletspier
en is een cruciale component voor effectieve excitatie-contractie-koppeling van
de skeletspier. Mutaties in het RYR1-gen leiden tot het chronisch lekken van
Ca2+ uit het sarcoplasmatisch reticulum en treffen voornamelijk de
excitatie-contractie-koppeling. Het chronisch lekken van Ca2+ in het
sarcoplasma kan leiden tot vermeerderde mitochondriaal-gerelateerde oxidatieve
stress, RyR1-kanaaloxidatie en celschade, wat tot myopathie leidt. Getroffen
personen hebben lichte tot ernstige symptomen die variëren van vertraagde
motorische mijlpalen, proximale spierzwakte, hypotonie, verstoorde ambulatie,
gewrichtscontracturen en vermoeidheid tot scoliose, oftalmoplegie en
ademhalingsbetrokkenheid. Hoewel RYR1-RM in verband is gebracht met
significante morbiditeiten en vroege mortaliteit, is er momenteel geen
goedgekeurde behandeling voor deze invaliderende aandoening. Er is dus
duidelijk een onvervulde behoefte aan behandelingen voor RYR1-RM. Rycals® is
een nieuwe klasse van Ca2+-kanaalstabilisatoren die momenteel in klinische
ontwikkeling is. Er is een RyR1-bindende locatie vastgesteld waar de
Rycal-samenstelling, ARM210 (S48168), zich coöperatief bindt aan
adenosinetrifosfaat (ATP), de gesloten status van het kanaal stabiliseert en de
pathologische opening van de porie voorkomt. ARM210 (S48168) wordt naar
verwachting een ziektemodificerende therapie voor RYR1-RM-patiënten bij wie
lekkend RyR1 het enige defect is. Er zijn klinische fase I-onderzoeken met
ARM210 (S48168) bij gezonde vrijwilligers voltooid. ARM210 (S48168) was veilig
en werd goed verdragen in onderzoeken met enkele en meerdere doses en is nu
onderzocht bij 7 patiënten met RYR1-RM. Voordat wordt doorgegaan naar fase II
moeten de juiste eindpunten worden bepaald. Dit niet-interventionele onderzoek
is gepland om bewijs te verkrijgen ter ondersteuning van de optimale eindpunten
voor een fase II-onderzoek.

Primaire doelstelling
• Het bepalen van de mate waarin spiersterkte is aangetast bij patiënten met
RYR1-RM met autosomaal-dominante mutaties en het beschrijven van metingen in de
loop der tijd.

Secundaire doelstellingen
• Het bepalen van de mate waarin vermoeidheid en lichamelijk functioneren zijn
aangetast bij patiënten met RYR1-RM met autosomaal-dominante mutaties.
• Het beschrijven van de demografische en klinische kenmerken van patiënten met
RYR1-RM met autosomaal-dominante mutaties in de praktijksetting.

Verkennende doelstelling
• Het beoordelen van het Syde®-apparaat voor gebruik bij patiënten met RYR1-RM
met autosomaal-dominante mutaties.

Dit is een observationeel, prospectief onderzoek in meerdere centra ter
beoordeling van de spiersterkte bij deelnemers met RYR1-RM met
autosomaal-dominante mutaties. Het onderzoek zal bestaan uit maximaal 4
bezoeken, elk met een tussenpauze van ongeveer 30 dagen, met de volgende
afwijkingsmogelijkheden om flexibiliteit in de planning van deelnemers mogelijk
te maken, gedefineerd als volgt: Screeningsbezoek (0 dagen), bezoek 1 (± 3
dagen), bezoek 2 (-14/ ± 3 dagen) en bezoek bij einde van onderzoek (-14/± 3
dagen). Daarom zou de tijdsduur voor een deelnemer om alle vier bezoeken te
voltooien variëren van minimaal 59 dagen tot maximaal 99 dagen.
De totale duur van het onderzoek is ongeveer 9 maanden, van gegevensverzameling
tot rapportage van resultaten.

Fysieke risico*s na deelname aan het onderzoek worden niet verwacht.
In dit onderzoek worden krachtmetingen uitgevoerd die geen risico mogen
opleveren voor proefpersonen. Ze kunnen echter ongemak en vermoeidheid ervaren
bij het uitvoeren van de activiteiten die nodig zijn voor de fysieke
beoordeling. De proefpersonen krijgen de mogelijkheid om indien nodig korte
pauzes te nemen tussen de beoordelingen. Het dragen van het Syde®-apparaat mag
ook geen enkel risico voor de proefpersonen met zich meebrengen. Ze kunnen enig
ongemak ervaren bij het dragen van het apparaat, maar de verwachting is dat dit
niet ongemakkelijker is dan het dragen van een horloge, maar dan rond de
enkels. Deelname aan het onderzoek kost de proefpersonen extra tijd.