Aanvullende chemotherapie voor patiënten met endeldarmkanker: REACT-studie

Endeldarmkanker is een wereldwijde oorzaak van kankergerelateerde sterfte. De
incidentie van endeldarmkanker in Nederland is ongeveer 3500 patiënten per
jaar. De introductie van gecombineerde neoadjuvante (chemo)radiotherapie en
totale mesorectale excisie (TME) heeft het lokale recidiefpercentage
aanzienlijk verminderd, maar het percentage recidieven op afstand blijft rond
de 30%. Recidieven zijn waarschijnlijk het gevolg van resterende lokale ziekte
of subklinische gemetastaseerde ziekte (minimale resterende ziekte). Deze
micrometastasen zijn met de huidige beeldvormende technieken niet aantoonbaar,
maar na de operatie nog wel aanwezig.

Adjuvante chemotherapie kan gunstig zijn voor patiënten met een hoog risico op
recidief ziekte. Er zijn echter slechts een paar gerandomiseerde onderzoeken
naar adjuvante chemotherapie beschikbaar. Studies naar adjuvante chemotherapie
bij endeldarmkanker leverden tegenstrijdige resultaten op. Als gevolg hiervan
is behandeling met adjuvante chemotherapie bij patiënten met endeldarmkanker
niet evidence-based en daarom geen standaardbehandeling in Nederland. Een
recente studie suggereerde dat preoperatieve intensieve chemotherapie met
radiotherapie, in vergelijking met standaard chemotherapie en radiotherapie,
resulteerde in een verlengde ziektevrije overleving. Dit ging echter ten koste
van een verhoogde toxiciteit en moet zich nog vertalen in een verbeterde
algehele overleving. Daarom is er een dringende behoefte aan biomarkers om die
patiënten met een hoog risico op recidief na standaardbehandeling te
identificeren, om de patiënten te selecteren die het meest kunnen profiteren
van perioperatieve chemotherapie. Circulerend tumor-DNA (ctDNA) in perifere
bloedmonsters is een potentiële biomarker om patiënten te identificeren met een
hoog risico op recidief zikete. Studies hebben de sterke prognostische waarde
van detecteerbaar ctDNA na chirurgie al aangetoond bij patiënten met lokaal
gevorderde endeldarmkanker. De REACT-studie zal onderzoeken of adjuvante
chemotherapie bij patiënten met hoog-risico endeldarmkanker met postoperatief
detecteerbaar ctDNA (ongeveer 15% van de populatie) de ziektevrije overleving
en overleving verbetert.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517700-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van dit onderzoek is eht verbeteren van de ziektevrije overleving bij
patiënten met een rectumcarcinoom door deze patiënten te behandelen met
adjuvante chemotherapie in geval van aantoonbaar ctDNA na de operatie.

Onze hypothese is dat adjuvante chemotherapie gunstig zal zijn voor patiënten
met een rectumcarcinoom en detecteerbaar ctDNA na een operatie. Patiënten in
deze subgroep hebben een zeer slechte prognose, met een kans op recidief
geschat op 70% binnen twee jaar na de operatie. We willen aantonen dat
adjuvante chemotherapie bij deze patiënten zal leiden tot een absolute toename
van 25% van de tweejaars ziektevrije overleving in vergelijking met follow-up
in de controlegroep (55% vs 30%).

De voorgestelde studie wordt uitgevoerd binnen het Prospectief Landelijk CRC
cohort (PLCRC) cohort en voldoet aan het trial binnen cohort (TwiCs) design,
d.w.z. een gerandomiseerde gecontroleerde studie binnen een prospectief cohort.

Bloedmonsters van endarmkankerpatiënten die zijn verkregen in de PLCRC-studie,
die voldoen aan de inclusiecriteria en in aanmerking komen voor adjuvante
chemotherapie, zullen worden geanalyseerd op de aanwezigheid van detecteerbaar
ctDNA. Patiënten met detecteerbaar ctDNA worden volgens het TwiCs-design met
een 1:1 ratio gerandomiseerd naar een experimentele en een controlegroep.
Patiënten met niet-detecteerbaar ctDNA worden behandeld en opgevolgd volgens de
huidige zorgstandaard en krijgen geen informatie over de resultaten van de
ctDNA-analyse.

Experimentele groep: Patiënten met detecteerbaar ctDNA en gerandomiseerd in de
experimentele arm zullen worden geïnformeerd over het testresultaat met
bijbehorende slechtere prognose en over de studie met de mogelijkheid om
adjuvante chemotherapie te krijgen. De verwachte voordelen en nadelen van
adjuvante chemotherapie zullen worden besproken. Na grondige besprekingen
beslissen patiënten of ze bereid zijn om adjuvante chemotherapie te krijgen
bestaande uit capecitabine en oxaliplatine (CAPOX) of leucovorine, fluorouracil
en oxalilplatine (FOLFOX). Degenen die chemotherapie willen ontvangen, worden
om informed consent gevraagd.

Controlegroep: Patiënten met detecteerbaar ctDNA en gerandomiseerd in de
controle-arm worden niet geïnformeerd over het testresultaat en krijgen
routinematige follow-up. Zij hadden al informed consent gegeven voor de
mogelijkheid van randomisatie in een mogelijke trial binnen PLCRC met de
mogelijkheid om als controlepatiënt te dienen zonder als zodanig geïnformeerd
te worden. Ook de behandelende artsen krijgen geen informatie over de
toewijzing aan de controlearm en het resultaat van de ctDNA-analyse. Patiënten
in de controle-arm krijgen geen experimentele adjuvante chemotherapie (geen
gevolgen voor deze groep).

Registratiecohort: Alle patiënten met niet-detecteerbaar ctDNA worden binnen
PLCRC gevolgd. Geen gevolgen voor deze groep.

Patiënten met detecteerbaar ctDNA na de operatie en gerandomiseerd naar de experimentele groep zullen adjuvante chemotherapie krijgen binnen 12 weken na de operatie. Adjuvante chemotherapie bestaat uit 6 cycli van 5FU/LV en oxaliplatine (FOLFOX) elke 2 weken of 3-wekelijkse cycli met capecitabine en oxaliplatine (CAPOX). De duur van de behandeling is 3 maanden (12 weken).

In de huidige klinische praktijk is er geen indicatie voor adjuvante
chemotherapie bij patiënten na een operatie voor primair rectumcarcinoom.
Patiënten die gerandomiseerd zijn in de experimentele groep krijgen adjuvante
chemotherapie aangeboden om recidief ziekte te verminderen. Na gedetailleerde
informatie en counseling over adjuvante chemotherapie door hun behandelend
arts, beslissen patiënten of ze bereid zijn om adjuvante chemotherapie te
ontvangen. Indien besloten wordt om adjuvante chemotherapie te krijgen, zullen
patiënten binnen 12 weken na de operatie starten.

Het combinatiechemotherapieschema van CAPOX en FOLFOX wordt in de huidige
praktijk vaak in de adjuvante setting toegediend voor colorectale carcinoom,
daarom zijn de risico's en toxiciteit van de gebruikte adjuvante chemotherapie
bekend. De meeste bijwerkingen zijn beheersbaar en van voorbijgaande aard. De
meest voorkomende bijwerkingen van adjuvante chemotherapie zijn vermoeidheid,
myelosuppressie, hand-voetsyndroom, misselijkheid, diarree, sensorische
neuropathie, dysesthesie en zeer zelden hartritmestoornissen en hartischemie.