Behandeling met hepatic arterial infusion pump (HAIP) chemotherapie in combinatie met systemische therapie (HAIP-SYST) als inductiebehandeling bij initieel niet-resectable colorectale levermetastasen (CRLM) versus systemische therapie: een gerandomiseerde multicenter studie

Bij patiënten met hepatogeen gemetastaseerd colorectaal carcinoom biedt
resectie van de primaire tumor en de levermetastasen een kans tot genezing of
langdurige overleving. De meerderheid van deze patiënten heeft echter
niet-resectabele colorectale levermetastasen (CRLM). Aangezien resectie een
belangrijke factor is voor de prognose van deze patiëntengroep, is de
inductiebehandeling gericht op conversie van niet-resectabele CRLM naar
resectabele CRLM.

De huidige inductiebehandeling bestaat uit systemische therapie waarvan
conversiepercentages variëren van 22 tot 57%. Deze variatie is deels te
verklaren door de heterogeniteit van de patiëntenpopulatie en een gebrek aan
uniforme criteria voor resectabiliteit. De recent gepubliceerde Nederlandse
CAIRO5-studie onderzocht de optimale systemische inductiebehandeling bij
chemotherapie-naïeve patiënten met initieel niet-resectabele CRLM met vooraf
gedefinieerde criteria voor resectabiliteit. Patiënten met rechtszijdige en/of
RAS/BRAFV600E gemuteerde primaire tumoren werden gerandomiseerd voor FOLFOX of
FOLFIRI + bevacizumab (Bev) (arm A) en voor FOLFOXIRI + Bev (arm B). Patiënten
met linkszijdige en RAS/BRAFV600E wild-type tumoren werden gerandomiseerd voor
FOLFOX/FOLFIRI plus bevacizumab (arm C) of panitumumab (arm D). Behalve een
hoger conversiepercentage na triplettherapie (arm B), werd er geen verschil
gevonden in progressievrije overleving en mediane overleving. Een mogelijke
verklaring hiervoor zijn de hoge recidiefpercentages na conversiechirurgie.
Vroeg recidief, gedefinieerd als ziekte progressie of overlijden binnen 6
maanden na de conversie operatie, werd gezien bij 43% van de 240 patiënten. De
meerderheid hiervan (62%) had een recidief beperkt tot de lever.

Hepatic arterial infusion pump (HAIP) chemotherapie is een veelbelovende
behandeling om inductiebehandeling te optimaliseren. De HAIP wordt chirurgisch
geplaatst en de chemotherapie wordt continu en rechtstreeks toegediend aan de
lever. Floxuridine (FUDR) is het cytostaticum dat wordt toegediend met de HAIP.
FUDR heeft een first-pass effect van de lever van 95%, waardoor de systemische
bijwerkingen beperkt zijn en 400-voudig hogere dosis gegeven kan worden in
vergelijking tot met systemische toediening. Bij patiënten met niet-resectable
CRLM wordt de combinatie van HAIP-therapie en systemische therapie (HAIP-SYST)
gegeven als inductiebehandeling om de conversiepercentages te verbeteren en om
daarbij de occulte extra-hepatische ziekte te controleren. De literatuur
beschrijft conversiepercentages na HAIP-SYST van 18-52%. In lijn met andere
studies over inductiebehandeling voor niet-resectabele CRLM, kan deze variatie
worden verklaard door zowel de heterogene criteria voor resectabiliteit als de
patiëntenpopulatie.

In deze diverse patiëntenpopulatie lijken chemotherapie-naïeve patiënten het
meeste baat te hebben bij HAIP-SYST. Zij hebben een betere overleving dan
voorbehandelde patiënten. Dit geldt met name voor de patiënten die
conversiechirurgie zijn ondergaan. We hebben 58 chemo-naïeve patiënten met
niet-resectabele CRLM geanalyseerd die zijn behandeld met HAIP-SYST in het
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Tweeëndertig patiënten (55%)
converteerden naar resectabele CRLM en nog eens twee patiënten hadden een
langdurige radiologische complete respons. Na een mediane follow-up van 116
maanden voor het hele cohort was de mediane progressievrije overleving 16.7
maanden en de mediane overleving 53.0 maanden. Bij geconverteerde patiënten of
patiënten met een radiologische complete respons versus de niet-geconverteerde
patiënten, was de 3-jaars overleving 88% versus 27%, en de 5-jaars overleving
72% versus 0% (P <0.001). Daarbij werd bij 59% van de geconverteerde patiënten,
een complete of major pathologische respons gezien. Dit zijn veelbelovende
resultaten maar tot op heden retrospectief van aard en afkomstig vanuit een
enkel centrum in de Verenigde Staten.

De eerste stap om deze inductiebehandeling in Europa te introduceren, was in
2022 de start van een fase-II studie in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis
(AvL) en het ErasmusMC om de veiligheid en haalbaarheid van HAIP-SYST als
inductiebehandeling te onderzoeken. Het primaire eindpunt was haalbaarheid,
gedefinieerd als het percentage patiënten dat 2 cycli van gecombineerde
HAIP-SYST behandeling voltooide. Deze behandeling was haalbaar in 28 van 31
patiënten (90%). Bij 22 van de 30 patiënten werd resectie van de primaire tumor
gecombineerd met de pompplaatsing. Er was geen sprake van naadlekkages en
mortaliteit gerelateerd aan de operatie of de behandeling. Vijf van de 31
patiënten (16%) hadden Clavien-Dindo graad >= 3 complicaties na de pompplaatsing
(± resectie van de primaire tumor). De mediane tijd van operatie tot de eerste
cyclus FUDR was 21 dagen (IQR 15-28). CTCAE toxiciteit graad 3 of hoger werd
gezien bij 10 van 29 (23%) patiënten tijdens de eerste twee kuren HAIP-SYST.

Nu de inductiebehandeling bewezen haalbaar en veilig is, is deze
gerandomiseerde multicenterstudie de vervolgstap om de lange termijn effecten
te onderzoeken van HAIP-SYST bij chemo-naïeve patiënten met niet-resectabele
CRLM.

Het primaire doel van deze studie is om onderzoeken of HAIP met gelijktijdige
systemische therapie als inductiebehandeling de overleving verbetert bij
chemo-naïeve patiënten met initieel niet-resectabele synchrone colorectale
levermetastasen in vergelijking met enkel systemische therapie.

Gerandomiseerde multicenter fase-III studie.

Patiënten in de interventiegroep ondergaan een operatie voor de plaatsing van de HAIP en resectie van de primaire tumor. Vervolgens wordt deze groep behandeld met de gecombineerde inductietherapie HAIP-SYST met floxuridine via de pomp. De gelijktijdige systemische therapie is volgens de standaard richtlijnen (FOLFOX of FOLFIRI). De controlegroep krijgt alleen systemische therapie volgens de standaard richtlijnen (FOLFOX/FOLFIRI/CAPOX/FOLFOXIRI (+bevacizumab)). De CT-abdomen van alle patiënten wordt bij baseline en op verschillende momenten tijdens de inductiebehandeling beoordeeld door een Centraal Lever Panel. Dan wordt het effect van de behandeling en de mogelijkheid tot resectie geëvalueerd. De duur van de inductiebehandeling is afhankelijk van toxiciteit, ziekte progressie en respons op de behandeling. Bij patiënten die een conversiechirurgie ondergaan is de totale behandelduur 6 maanden met HAIP-SYST of alleen systemische therapie. Patiënten in de interventiegroep krijgen aanvullend een preoperatieve CT-angiografie om de hepatisch arteriële anatomie in kaart te brengen voor de pompplaatsing. Daarnaast krijgt de interventiegroep een postoperatieve 99mTc-MAA-scintigrafie om extra-hepatische perfusie uit te sluiten. Alle patiënten worden gevraagd om vragenlijsten over de kwaliteit van leven in te vullen bij start deelname aan de studie en 3, 6, 9, 12 en 24 maanden na de start van de systemische therapie of na plaatsing van de pomp.

Het verwachte voordeel van HAIP-SYST als inductiebehandeling is een betere
overleving, een hoger responspercentage en een betere kwaliteit van leven in
vergelijking met de standaardbehandeling met systemische therapie. In een
retrospectief cohort van het MSKCC kon na behandeling met HAIP-SYST
uiteindelijk 59% van de chemo-naïeve patiënten een complete lokale behandeling
ondergaan of was er sprake van een langdurige radiologische respons. De mediane
overleving van het hele cohort was 53 maanden met een 5-jaars overleving van
4%. In het geval van conversie of volledige radiologische respons was de
mediane overleving 141.7 maanden en de 5-jaars overleving 72%. Deze resultaten
zijn veelbelovend maar retrospectief van aard en gebaseerd op data vanuit
slechts een centrum. Daarnaast verwachten we een hoger conversiepercentage wat
leidt tot een langere periode zonder chemotherapie en daarmee tot een betere
ervaren kwaliteit van leven. Tot slot verwachten we dat de kans op genezing
hoger is in de interventie arm.

Patiënten in de interventie-arm krijgen een CT-scan arteriële fase, indien deze
nog niet beschikbaar is. Dit is om de arteriële anatomie van de lever in kaart
te brengen voor de pompplaatsing. De chemopomp wordt chirurgisch geïmplanteerd
en resectie van de primaire tumor wordt tijdens dezelfde procedure uitgevoerd.
Chirurgische complicaties gerelateerd aan de implantatie van de chemopomp zijn
zeldzaam (<10%) zoals een arteriële bloeding, dissectie of trombose, infectie
van de HAIP pocket en extra-hepatische perfusie. Er kunnen ook complicaties
optreden die gerelateerd zijn aan chirurgie in het algemeen en colorectale
chirurgie in het bijzonder. Deze complicaties zijn onder andere bloedingen,
infectie of naadlekkage. Door de chirurgische procedure en de herstelperiode is
er een korte vertraging voor de start van de chemotherapie. Chirurgische
complicaties kunnen leiden tot invasieve ingrepen en mortaliteit. Ernstige
complicaties kunnen de systemische behandeling aanzienlijk uitstellen of de
patiënt zelfs van behandeling afhouden. Voorafgaand aan de eerste toediening
van HAIP-chemotherapie wordt een technetium-99m-gelabelde macro-geaggregeerde
albumine nucleaire geneeskunde scan (99mTc-MAA scintigrafie) uitgevoerd om
bilobaire perfusie via de pomp te bevestigen en om extra-hepatische perfusie
uit te sluiten. De effectieve stralingsdosis van de 99mTc-MAA-scintigrafie is
3-4 mSv.

Bijwerkingen van floxuridine betreffen onder andere maagulcus of biliaire
sclerose. Deze bijwerkingen kunnen worden voorkomen door een scintigrafie voor
start van de behandeling, controle van leverfunctie tijdens de behandeling met
eventuele dosisaanpassingen of stopzetting van de floxuridine. Daarnaast wordt
gelijktijdig dexamethason gegeven via de pomp. Systemische bijwerkingen van
floxuridine zijn zeldzaam (<1%). Dit maakt deze behandeling geschikt voor
gecombineerde inductiebehandeling. De systemische therapie in deze studie zijn
vergelijkbaar met de standaardzorg en zijn bekende behandelschema*s voor
niet-resectabele CRLM.(15) Veel voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid,
misselijkheid, diarree, neutropenie, palmar-plantaire erythrodysesthesie
(alleen voor 5-FU), neuropathie (alleen voor oxaliplatin) en alopecia (alleen
voor irinotecan). In combinatie met floxuridine wordt de systemische
chemotherapiedosis iets verlaagd ten opzichte van de standaardschema's.
mFOLFOX6 wordt gewijzigd in een dosis van 2000 mg/m2 fluorouracil zonder bolus
fluorouracil versus 2400 mg/mg2 fluorouracil. FOLFIRI wordt gewijzigd door de
irinotecan-dosis te verlagen van 180 mg/m2 naar 150 mg/m2 om het risico op
biliaire toxiciteit te verminderen.

De frequentie van bezoeken aan de dagbehandeling zijn vergelijkbaar voor zowel
patiënten in de controle arm als in de interventie arm. Patiënten in beide
armen komen om de twee tot drie weken voor poliklinische controle waarna
vervolgens de systemische therapie wordt toegediend. Patiënten in de
interventie arm krijgen tijdens hetzelfde bezoek naast de systemische therapie
ook floxuridine of een NaCl-oplossing toegediend in de pomp.