Een Pilot Studie naar de Intraoperatieve Toepassing van Indocyanine Groen Fluorescentie Angiografie bij Jonge Kinderen & Neonaten

Een fluorescentiebeeldvormend apparaat, in combinatie met intraveneuze injectie
van indocyanine groen (ICG), kan real-time perfusie visualiseren tijdens
chirurgie. Perfusie beoordeling is uiterst belangrijk voor het voorkomen van
complicaties bij gastrointestinale chirurgie. Nog specifieker, een
fluorescentiebeeldvormend apparaat kan de perfusieratio van anastomoses
bepalen. Daardoor kan een dergelijk apparaat het risico op complicaties zoals
naadlekkage, naadstenose en darmischemie verlagen. Daarnaast kan het potentieel
de intraoperatieve beslissing over de plaats van anastomose verbeteren. Een
review betreffende de toepassing van ICG-fluorescentie angiografie (ICG-FA)
voor het bepalen van de perfusieratio van colorectale anastomoses, heeft
aangetoond dat ICG-FA gebruik in 10.8% van de cases een verandering in het
chirurgische plan veroorzaakte en dat naadlekkage 4% werd verlaagd. Tevens
toonde een randomized controlled trial uit 2020 een intraoperatieve verandering
in de transectielijn aan bij 19.3% van de patiënten die colorectale chirurgie
ondergingen, en een reductie van naadlekkage bij lage colorectale anastomoses.

Ondanks dat de resultaten in de volwassen populatie veelbelovend zijn, is het
gebruik van ICG-FA voor het beoordelen van darmperfusie bij de kwetsbare groep
van neonaten nauwelijks onderzocht. Doch kunnen bij neonaten ernstige
gastrointestinale ziektes voorkomen die geassocieerd zijn met verminderde
perfusie. Hierbij kan gedacht worden aan necrotiserende enterocolitis (NEC),
een fulminante en levensbedreigende ziekte, voornamelijk bij premature
kinderen, waarbij darmischemie en vervolgens perforatie kan optreden. Resectie
van avitaal weefsel, gevolgd door een primaire anastomose (als darmvitaliteit
dit toelaat) of stoma aanleg is benodigd. Resectie van te veel darm is
onwenselijk, omdat het kan leiden tot ernstige complicaties zoals short bowel
syndrome (SBS). Het besluit of darm nog steeds vitaal is, is vaak subjectief,
gebaseerd op de macroscopische beoordeling van de perfusie door de chirurg.
Andere darmaandoeningen bij pasgeborenen die chirurgisch ingrijpen vergen zijn
bijvoorbeeld darmatresie, malrotatie/volvulus en spontane darmperforatie (SIP).
Bij al deze aandoeningen, is het beoordelen van de vitaliteit van de
resectievlakken cruciaal, doch subjectief. Een objectieve meting om
darmperfusie te beoordelen, en te bepalen welk deel van de darm nog steeds
vitaal is en welk deel onvoldoende geperfundeerd is, kan daardoor onze
chirurgische mogelijkheden vergroten. In de toekomst kan een dergelijke
toepassing het risico op complicaties zoals naadlekkage en naadstenose
significant verlagen, en ook onnodige resectie van vitaal weefsel voorkomen
waardoor het risico op SBS wordt verlaagd. ICG-FA kan een dergelijke toepassing
zijn, zoals aangetoond bij volwassenen.

Een review van de huidige literatuur heeft het tekort aan beschikbare studies
over ICG-FA gebruik bij gastrointestinale kinderchirurgie aangetoond. Wel laat
de beschikbare literatuur zien dat het gebruik veilig is voor intraoperatieve
beslissingen en intraoperatieve beoordeling van perfusie. Mogelijk is het zelfs
waardevoller dan conventionele klinische beoordeling van darmperfusie. Het
veiligheidsprofiel van ICG bij neonaten lijkt ook veelbelovend, gezien er tot
op heden nog geen ernstige complicaties zijn gerapporteerd. Prospectieve
studies zijn nodig om de werkzaamheid van ICG-FA bij neonatale darmchirurgie
nader te onderzoeken. Het doel van deze studie is om voort te borduren op de
review door verder de werkzaamheid en veiligheid van ICG-FA bij neonatale
darmchirurgie te onderzoeken in twee academische kinderchirurgische centra met
een brede expertise in dergelijke chirurgie.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of het intraoperatieve gebruik
van indocyanine groen fluorescentie angiografie (ICG-FA) werkzaam en veilig is
bij neonaten. Werkzaamheid is hierbij gedefinieerd als praktische mogelijkheid
om ICG-FA toe te passen, resulterend in duidelijke en interpretabele
resultaten, met toekomstige potentie om klinische uitkomst te verbeteren en
voordeel te bieden voor de patiënt.

We onderzoeken specifiek de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van
ICG-FA bij neonaten die laparotomie ondergaan ter behandeling van
necrotiserende enterocolitis, darmatresie, spontane darmperforatie (SIP) en
malrotatie.

Als ICG-FA werkzaam en veilig blijkt voor de te onderzoeken populatie in deze
studie, zal een nieuwe vervolgstudie worden opgezet met het doel om de
potentiële voordelen van deze techniek voor intraoperatieve besluitvorming en
postoperatieve uitkomsten te exploreren.

Dit is een prospectieve, eenarmige, multicenter werkzaamheidsstudie, waarbij
alle neonaten worden geïncludeerd die laparotomie voor een darmaandoening
ondergaan in de eerste drie levensmaanden. De studie zal worden uitgevoerd in
twee academische kinderchirurgische centra: Universitair Medisch Centrum
Groningen (UMCG) en Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU). Door de
verkennende aard van deze studie is er gene controlegroep.

Dit klinische onderzoek is een geneesmiddel-medisch hulpmiddel combinatie
studie. Het doel is om darmperfusie te visualiseren door een hand-held
beeldvormend apparaat (SPY-PHI, Stryker® Endoscopy) met behulp van het
fluorescentiemiddel indocyanine groen (Verdye®, Diagnostic Green). Omdat de
visualisatie van darmperfusie het primaire doel is, heeft het medische apparaat
SPY-PHI® de primaire functionaliteit in de studie, en wordt de studie beschouwd
als een medical device study. Dit besluit wordt verder onderbouwd door het feit
dat het medische apparaat off-label wordt gebruikt (niet geïndiceerd voor
gebruik bij neonaten), terwijl het fluorescentiemiddel (Verdye®) on-label wordt
toegepast.

Na de standaardzorg van intraoperatieve visuele darminspectie, ondergaan proefpersonen een additionele 5-10 minuten van fluorescentie angiografie (FA) met behulp van intraveneuze indocyanine groen (ICG) injectie (on-label, non-investigational) en een speciale beeldvormende camera, de SPY-PHI (Stryker® Endoscopy) - het onderzochte medische hulpmiddel. Hierbij is er geen contact tussen de proefpersoon en de SPY-PHI camera, en ook geen sprake van warmte-afgifte of stralingsbelasting. In principe hebben de verkregen ICG-FA beelden geen therapeutische implicaties. Bij een onverwachte significante discrepantie tussen visuele inspectie en ICG-FA, kan een verandering in het chirurgische plan volgen omdat ICG-FA al bewezen beter is dan alleen visuele beoordeling in volwassenen.

- Bij proefpersonen wordt de operatietijd tot maximaal 10 minuten verlengd voor
het toedienen van indocyanine groen en het maken van beelden met de
fluorescentie camera (investigational device);
- Apparaat kan disfunctioneren, waardoor er uiteindelijk geen resultaten zijn
voor de proefpersoon;
- Onsteriele doeken: de camera wordt afgedekt met steriele doeken en de camera
raakt de proefpersoon tijdens de ingreep niet aan; mochten doeken onverhoopt
onsteriel raken door de camera, dan worden deze doeken gelijk vervangen met
steriele exemplaren

Uit een systematische review (Eeftinck-Schattenkerk 2021, onderzoeksprotocol
hfst 8.1) blijkt dat het risico op infectie van het operatiegebied bij kinderen
al relatief laag is (6%) en niet afhankelijk is van de operatieduur; hierdoor
levert de extra operatietijd en het gebruik van de camera minimaal tot geen
extra risico op. ICG-FA is al veilig en risico-reducerend gebleken bij
volwassenen, en een systematische review toonde (met beperkte literatuur)
veiligheid en toepasbaarheid bij kinderchirurgie (Breuking 2022). Naar
aanleiding van dit onderzoek kan de onderzochte populatie mogelijk ook
profiteren van reductie in naadlekkage, naadstenose en darmischemie na
gastointestinale chirurgie door ICG-FA gebruik.