1. Identificeren van biomarkers en risicofactoren die geassocieerd zijn met progressieve fibrose of transformatie naar een snel progresief (fibroserend) fenotype en acute exacerbaties bij IPF- en FPF-patiënten voorspellen.2. Identificeren van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Respiratoire aandoeningen, congenitaal
- Auto-immuunziekten
- Onderste luchtwegaandoeningen (excl. obstructie en infectie)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Longfunctietest.
- Mate van inflammatoire en fibrose beoordeeld door middel van
computertomografie met hoge resolutie (HRCT), geanalyseerd met behulp van
software voor kunstmatige intelligentie.
- Biomarkers gerelateerd aan longfibrose zullen gemeten worden in plasma en
serum.
- Populaties van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) in het bloed.
- Analyse van uitgeademde lucht inclusief metingen van vluchtige organische
stoffen (VOC's) door middel van gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS).
Secundaire uitkomstmaten
- Ziekte relevante vragenlijsten
- Genomics, epigenomics en transcriptoomanalyse in bloed.
- Biomarkers met betrekking tot longfibrose zullen worden gemeten in
bronchoalveolaire lavagevloeistof (BALF), indien deze op klinische gronden is
afgenomen of als het is afgenomen bij de subgroepen.
- Longweefsel zal worden geanalyseerd met histochemische technieken indien
beschikbaar vanuit klinische context, b.v. diagnostische biopsieën of long
explantatie.
- Een subgroup van deelnemers zal worden gesamples met een ReCIVA ademanalyse
apparaat van OwlStone en met een PExA apparaat van PExA
- extene exposoom analyse van de omgeving.
- Biomarkers met betrekking tot longfibrose zullen worden gemeten in 24-uurs
urine.
- Metabolome-analyses in urine en bloed.
- Microbioomanalyses in ontlasting en neusuitstrijkjes.
Achtergrond van het onderzoek
De term interstitiële longziekten (ILD) omvat een heterogene groep
longaandoeningen. ILD patiënten lopen risico op de ontwikkeling van
longfibrose, daarom wordt de groep als geheel fibrotische ILD (fILD) genoemd.
Longfibrose wordt gekenmerkt door overmatige afzetting van extracellulaire
matrix (ECM) door geactiveerde fibroblasten in de longen, wat leidt tot
onomkeerbare achteruitgang van de longfunctie, falen van de ademhaling en
uiteindelijk overlijden bij patiënten.
Idiopathische longfibrose (IPF) is de meest voorkomende fibrotische ILD met de
slechtste prognose in vergelijking met de andere ILD's. IPF en familiare
pulmonale fibrose (FPF) vertonen een vergelijkbaar klinisch beloop en worden op
een vergelijkbare manier behandeld, maar de behandelingsopties zijn beperkt.
IPF- en FPF-patiënten lopen het risico op de ontwikkeling van acute
exacerbaties. Dit zijn episodes van plotselinge en ernstige progressie van de
ziekte die onomkeerbaar lijkt te zijn (verloren longfunctie zal niet
herstellen). Binnen arm 1 van deze studie streven we ernaar biomarkers en
risicofactoren te identificeren die geassocieerd zijn met progressieve fibrose
of transformatie naar een snel progressief (fibroserend) fenotype en acute
exacerbaties kunnen voorspellen bij IPF en FPF patiënten.
De ontwikkeling van progressieve pulmonale fibrose (PPF) kan voorkomen in
verschillende andere vormen van ILD, wat lijkt te wijzen op gemeenschappelijke
onderliggende mechanismen. Momenteel is de definitie van PPF gebaseerd op
veranderingen in klinische parameters in de loop van de tijd, wat betekent dat
op het moment van diagnose al longfunctieverlies als gevolg van onomkeerbare
fibrose is opgetreden. Daardoor is het juiste moment om met de behandeling te
starten onderwerp van discussie. Vroegtijdige detectie van PPF-ILD is daarom
van het grootste belang. Arm 2 van deze studie heeft als doel biomarkers en
risicofactoren te identificeren die de ontwikkeling van een PPF-fenotype bij de
verschillende vormen van fibrotische ILD kunnen voorspellen om vroege detectie
en interventie mogelijk te maken.
Om een beter begrip te krijgen van de ontwikkeling van een klinisch
significante (progressieve) fibrotische ILD, zullen we bovendien patiënten met
interstitiële long abnormaliteiten (ILA) onderzoeken. ILA's worden beschouwd
als radiologische afwijkingen die kenmerkend zijn voor ILD in een vroeg
stadium. Ze worden gedetecteerd zonder klinische verdenking van een ILD. Het is
niet bekend welke ILA's evolueren naar een klinisch relevante ILD met
longfibrose en in welk tempo. Arm 3 van deze studie heeft als doel biomarkers
en risicofactoren te identificeren voor de ontwikkeling van een klinisch
relevante fILD bij ILA-patiënten. De resultaten van dit deel van de studie
zullen bijdragen aan de ontwikkeling van monitoringsstrategieën voor
ILA-patiënten en meer inzicht verschaffen in de ontwikkeling van de ziekte.
Doel van het onderzoek
1. Identificeren van biomarkers en risicofactoren die geassocieerd zijn met
progressieve fibrose of transformatie naar een snel progresief (fibroserend)
fenotype en acute exacerbaties bij IPF- en FPF-patiënten voorspellen.
2. Identificeren van biomarkers en risicofactoren die de ontwikkeling van een
progressief longfibrotisch fenotype bij verschillende vormen van fibrotische
ILD voorspellen.
3. Definiëren van biomarkers en risicofactoren voor de ontwikkeling van
klinisch significante fibrotische ILD bij ILA-patiënten.
4. Identificeren van biomarkers en definiëren van risicofactoren die
behandelingsrespons binnen fibrotische ILD zouden kunnen voorspellen
(secundaire doelstelling).
Onderzoeksopzet
Non-interventie Prospectief cohort onderzoek
Inschatting van belasting en risico
Deelnemers zullen meerdere keren het ziekenhuis bezoeken voor het verzamelen
van klinische gegevens en monsters. De bezoeken van de patiënten in arm 1 en 2
zijn afgestemd op het reguliere diagnostisch traject en
opvolgingsproces/follow-up volgens het Zorgpad ILD/IPF van Amsterdam UMC, te
vinden in Appendix 15.1 van het research protocol. De specifieke gegevens die
op elk tijdstip worden verzameld, worden in detail beschreven in selectie 3 van
het research protocol. Voor deze deelnemers worden geen extra studiebezoeken
gevraagd. Longfunctietests en CT-scans van de borstkas met hoge resolutie
(HRCT) worden verkregen uit de routinematige klinische zorg en worden niet
uitgevoerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. Ook immunologische BALF
(bronchoalveolaire lavagevloeistof) en longweefselbiopsieën worden alleen
verzameld tijdens procedures die noodzakelijk zijn voor klinische
zorgdoeleinden. Voor deelnemers in arm 1 en 2 worden alleen minimaal invasieve
metingen uitgevoerd tijdens routinematige klinische bezoeken.
ILA-deelnemers in arm 3 worden gerekruteerd via verschillende wegen, zoals het
Nederlandse thoracale radiologienetwerk van de NVvR (Nederlandse Vereniging
voor Radiologie), de P4O2 PARASOL-cohort of nationale
kankerscreeningsprotocollen. Geïdentificeerde ILA-individuen worden gevraagd om
deel te nemen aan het onderzoeksprotocol en zich te houden aan de beschreven
onderzoek bezoeken. Hoewel deze individuen een risico lopen op het ontwikkelen
van een symptomatische ILD, is er momenteel geen indicatie voor klinische
opvolging van deze patiënten. De onderzoek bezoeken, inclusief longfunctietests
en jaarlijkse HRCT-scans, leggen een extra last op in vergelijking met
patiënten in arm 1 en 2, maar kunnen ook een klinisch voordeel laten zien,
omdat de progressie naar een klinisch relevante ILD eerder zal worden
waargenomen. Bovendien kan dit onderzoek waardevolle gegevens opleveren die
aanwijzingen kunnen bieden voor belangrijke klinische opvolging van
ILA-individuen in de toekomst. Alle metingen en gegevensverzamelingen zijn
vergelijkbaar met die van deelnemers in arm 1 en 2, wat ook zorgt voor een
goede vergelijking tussen de verschillende armen.
Naast de vaste meet momenten worden extra metingen uitgevoerd tijdens elk van
de volgende gebeurtenissen: 1. tekenen van snelle progressie buiten de vaste
tijdstippen, 2. verandering van behandeling, 3. longtransplantatie, 4. acute
exacerbatie, of 5. ontwikkeling van pulmonale hypertensie. Dit komt overeen met
extra bezoeken die nodig zijn voor standaard klinische zorg tijdens deze
gebeurtenissen, waardoor het bezoek gemakkelijk kan worden gecombineerd met
(indien nodig) aanvullende onderzoeksmetingen. De reguliere patiëntenzorg zal
op geen enkel moment worden verstoord, en er zullen geen (therapeutische)
ingrepen worden uitgevoerd.
Naast deze gebeurtenissen zullen we twee subgroepen vragen om (een extra)
bronchoscopie te ondergaan met immunologische BAL (bronchoalveolaire lavage)
voor biomarkermetingen en immuuncelanalyse in BALF. De 30 deelnemers in arm 2
en 30 deelnemers in arm 3 zullen worden geselecteerd als er bij de baseline ook
een bronchoscopie met immunologische BAL is uitgevoerd. Voor deelnemers in arm
3 zullen we deze procedure uitvoeren in het eerste jaar na werving. Deze
procedure wordt regelmatig uitgevoerd in de longpraktijk en brengt een klein
risico op mogelijke complicaties met zich mee, waaronder koorts, bloeding,
ademhalingsdepressie of pneumothorax, wat zich voordoet in minder dan 1% van de
gevallen.
Voor alle deelnemers worden de specifieke gegevens die op elk tijdstip worden
verzameld, gedetailleerd beschreven in Sectie 3 van dit protocol. Na de
ondertekening van het toestemmingsformulier zullen baseline metingen worden
uitgevoerd, waaronder het verzamelen van klinische gegevens, het invullen van
vragenlijsten, het afnemen van bloed- en urinemonsters, longfunctietests,
HRCT-scans, analyse van uitgeademde lucht, het verzamelen van
ontlastingsmonsters en neusborstelmonsters. Exposome-monsters, die de
luchtinhoud van de leefomgeving van de deelnemers vastleggen, worden verzameld
tijdens twee aparte bezoeken aan de huizen van de deelnemers, die overeenkomen
met verschillende seizoenen (lente en herfst). Waar mogelijk zullen procedures
die al worden uitgevoerd als onderdeel van routinematige klinische zorg, zoals
HRCT-scans, longfunctietests en bloedafname, worden gebruikt om de extra
belasting voor deelnemers te minimaliseren.
Longfunctietests en analyse van uitgeademde lucht zijn relatief eenvoudige
metingen zonder veel belasting, hoewel sommige deelnemers duizeligheid kunnen
ervaren na de tests. Extra bloedmonsters die nodig zijn voor biomarkeranalyse
zorgen doorgaans niet voor extra belasting, omdat deze patiënten doorgaans
worden gecontroleerd op klinische of farmacologische parameters. In sommige
gevallen moet een extra venapunctie worden uitgevoerd, maar deze procedure
wordt over het algemeen goed verdragen door deelnemers. Bloedprikken wordt ook
gedaan voor de klinische zorg en zal worden gecombineerd met bloedprikken
volgens studieprotocol, met elke bloedafname beperkt tot 75ml per tijdspunt. Om
de kwaliteit van leven te beoordelen, worden ziekterelevante vragenlijsten
afgenomen bij aanvang en na 6, 12, 24, 36, 48 en 60 maanden. De belasting van
de neusborstels is ook mild, hoewel deelnemers de procedure mogelijk voor een
zeer korte duur als licht ongemakkelijk kunnen ervaren. Andere
monstercollecties, zoals urine, ontlasting en exposome-monsters, vergen
minimale inspanning en tijd van de deelnemer.
De HRCT-scans die worden verkregen in arm 3 zullen resulteren in een verhoogde
blootstelling aan straling voor de deelnemers, aangezien deze niet tot de
standaard klinische zorg behoren. De stralingsblootstelling van een HRCT-scan
is echter zeer laag (5,5mSv voor in- en uitademingsscan), wat iets meer is dan
twee keer de gemiddelde jaarlijkse stralingsblootstelling per individu in
Nederland, dat wil zeggen 2,6mSv (Centrale Organisatie Voor Radioactief Afval
[COVRA]). Klinische opvolging van ILA-deelnemers kan een klinisch voordeel
opleveren bij een subgroep van deze patiënten, wat leidt tot een vroegere
detectie en interventie van een klinisch relevante ILD.
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Arm 1
- IPF/FPF-diagnose (niet-gestratificeerd) binnen 1jar voorafgaand aan
screening, op basis van de richtlijnen van ATS/ERS/JRS/ALAT (Raghu et al.,
2022)(Zhang & Newton, 2021). Binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
dient een thorax-HRCT te zijn uitgevoerd, deze HRCT moet voldoen aan de
minimumeisen voor de IPF-diagnose gesteld door middel van consensus tijdens het
multidisciplinair overleg in het ILD-expertisecentrum op basis van HRCT of HRCT
en longbiopsie (indien beschikbaar). Als er voorafgaand aan de screening geen
HRCT beschikbaar is, kan deze bij de screening worden uitgevoerd;
- Voldoen aan alle volgende criteria tijdens de screeningperiode:
1. FVC >=45% voorspeld voor normaal.
2. FEV1/FVC >=0,7.
3. DLco gecorrigeerd voor Hb >=40% van normaal voorspeld.
- In staat om schriftelijke gei*nformeerde toestemming te geven zoals
goedgekeurd door de onafhankelijke medisch ethische toetsingscommissie; -
CT-scan kunnen ondergaan en longfunctietesten kunnen uitvoeren;
- Leeftijd >18 jaar en <80 jaar;
- Verstaan van de Nederlandse of Engelse taal.
Arm 2
- Fibrotische ILD-diagnose op basis van de ATS/ERS/JRS/ALAT-richtlijnen,
ingedeeld in een van de vier gedefinieerde subgroepen (chronische/fibrotische
HP, iNSIP, CTD-ILD en/of niet-classificeerbare ILD; niet-gestratificeerd)(Raghu
et al., 2020 ; Ryerson et al., 2013; Shao et al., 2021; Travis et al., 2013).
Binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening moet een thorax-HRCT zijn
uitgevoerd die voldoet aan de minimumeisen voor de fILD-diagnose gesteld aan de
hand van multidisciplinair overleg consensus in het ILD-expertisecentrum op
basis van HRCT en/of HRCT, serologische markers (bijv. antilichamen,
biomarkers) en BALF/longbiopsie indien beschikbaar). Als er voorafgaand aan de
screening geen HRCT beschikbaar is, kan deze bij de screening worden
uitgevoerd;
- Minimaal 10% betrokkenheid van het longparenchym op HRCT en tekenen van
fibrose, gedefinieerd als tractie bronchie*ctasie/bronchiolectase, lobair
volumeverlies en/of honingraatvorming (door onderzoeker bepaald);
- Voldoen aan alle volgende criteria tijdens de screeningperiode:
1. FVC >=45% voorspeld voor normaal.
2. FEV1/FVC >=0,7.
3. DLco gecorrigeerd voor Hb >=40% van normaal voorspeld.
- In staat om schriftelijke gei*nformeerde toestemming te geven zoals
goedgekeurd door de onafhankelijke medisch ethische toetsingscommissie; -
CT-scan kunnen ondergaan en longfunctietesten kunnen uitvoeren;
- Leeftijd >18 jaar en <80 jaar;
- Verstaan van de Nederlandse of Engelse taal.
Criteria BAL-kandidaten Arm 2/ f-ILD-groep:
- BAL bij diagnose aanwezig;
- Progressie na 1 jaar follow-up;
- Geen contra-indicaties voor het uitvoeren van BAL, b.v. allergieën;
- De prestaties van BAL zijn volgens een laag risico ingeschat door de
klinische arts.
Arm 3
- ILA gedefinieerd volgens de huidige richtlijnen van de Fleischner Society
(Hatabu et al., 2020). Binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening moet een
thorax-HRCT zijn uitgevoerd, die voldoet aan de minimumvereisten voor de
ILA-diagnose gesteld door multidisciplinair overleg consensus in het
ILD-expertisecentrum op basis van alleen HRCT of HRCT en longbiopsie indien
beschikbaar.
- Voldoen aan alle volgende criteria tijdens de screeningperiode:
1. FVC >=45% voorspeld voor normaal.
2. FEV1/FVC >=0,7.
3. DLco gecorrigeerd voor Hb >=40% van normaal voorspeld.
- In staat om schriftelijke gei*nformeerde toestemming te geven zoals
goedgekeurd door de onafhankelijke medisch ethische toetsingscommissie;
- CT-scan kunnen ondergaan en longfunctietesten kunnen uitvoeren;
- Leeftijd >18 jaar en <80 jaar;
- Verstaan van de Nederlandse of Engelse taal.
Criteria BAL-kandidaten Arm 3/ILA-groep:
- BAL bij diagnose mogelijk;
- Geen contra-indicaties voor het uitvoeren van BAL, bijvoorbeeld allergieën;
- De prestaties van BAL zijn volgens een laag risico ingeschat door de
klinische arts.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een potentie*le proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet,
wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:
Arm 1
- Gecombineerde longfibrose en emfyseem (CPFE) wordt gedefinieerd door het
naast elkaar bestaan van longfibrose en emfyseem, zoals beschreven in het
laatste artikel van Cottin et al. (2022). Om te voldoen aan de criteria voor
CPFE op hoge resolutie computertomografie (HRCT), moeten patiënten het volgende
vertonen: emfyseem van elk subtype, gekenmerkt door goed afgebakende gebieden
met lage verzwakking begrensd door een zeer dunne wand (<1 mm) of geen wand,
waarbij ten minste 5% van het totale longvolume betrokken is, en longfibrose
van elk subtype (Cottin et al., 2022);
- Chronische obstructieve longziekte (COPD) met een FEV1/FVC <70%;
- Ongecontroleerde ernstige astma;
- Actieve maligniteit, behalve plaveiselcelcarcinoom van de huid, laagrisico
borstkanker en laagrisico prostaatkanker;
- Zwangerschap of borstvoeding.
Arm 2
- Gecombineerde longfibrose en emfyseem (CPFE) wordt gedefinieerd door het
naast elkaar bestaan van longfibrose en emfyseem, zoals beschreven in het
laatste artikel van Cottin et al. (2022). Om te voldoen aan de criteria voor
CPFE op hoge resolutie computertomografie (HRCT), moeten patiënten het volgende
vertonen: emfyseem van elk subtype, gekenmerkt door goed afgebakende gebieden
met lage verzwakking begrensd door een zeer dunne wand (<1 mm) of geen wand,
waarbij ten minste 5% van het totale longvolume betrokken is, en longfibrose
van elk subtype (Cottin et al., 2022);
- Chronische obstructieve longziekte (COPD) met een FEV1/FVC <70%;
- Ongecontroleerde ernstige astma;
- Actieve maligniteit, behalve plaveiselcelcarcinoom van de huid, laagrisico
borstkanker en laagrisico prostaatkanker;
- Zwangerschap of borstvoeding.
Arm 3
- Gecombineerde longfibrose en emfyseem (CPFE) wordt gedefinieerd door het
naast elkaar bestaan van longfibrose en emfyseem, zoals beschreven in het
laatste artikel van Cottin et al. (2022). Om te voldoen aan de criteria voor
CPFE op hoge resolutie computertomografie (HRCT), moeten patiënten het volgende
vertonen: emfyseem van elk subtype, gekenmerkt door goed afgebakende gebieden
met lage verzwakking begrensd door een zeer dunne wand (<1 mm) of geen wand,
waarbij ten minste 5% van het totale longvolume betrokken is, en longfibrose
van elk subtype (Cottin et al., 2022);
- Chronische obstructieve longziekte (COPD) met een FEV1/FVC <70%;
- Ongecontroleerde ernstige astma; - Actieve maligniteit, behalve
plaveiselcelcarcinoom van de huid, laagrisico borstkanker en laagrisico
prostaatkanker;
- Medische voorgeschiedenis met longgerelateerde auto-immuunziekten;
- Familiegeschiedenis met familiale fibrose (FPF);
- Zwangerschap of borstvoeding.
Aanvullende uitsluitingscriteria voor de subgroep (n=60):
- In de subgroep van ILA-deelnemers (N=30) en subgroep van f-ILD-deelnemers
(N=30), die een immunologische bronchoalveolaire lavage (BAL)-procedure
ondergaan, worden patie*nten met absolute contra-indicaties voor het ondergaan
van een bronchoscopie met immunologische BAL uitgesloten. Absolute
contra-indicaties zijn allergiee*n voor lidocai*ne, midazolam of
xylometazoline, acute myocardischemie en hemodynamische instabiliteit volgens
het protocol Bronchoscopie met immunologische BAL (Bronchoscopie met
immunologische B.A.L) van het Amsterdam UMC (toegevoegd in Appendix 15.2 van
het research protocol).
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL84006.018.23 |