Orgaansparende chirurgie met schildwachtklierprocedure voor het stadium I coloncarcinoom

Door de invoering van het bevolkingsonderzoek darmkanker wordt het
coloncarcinoom steeds meer in een vroeg stadium ontdekt. Indien de MDL-arts
tijdens een coloscopie een afwijking vindt die verdacht is voor een T1
carcinoom zal, indien technisch haalbaar, een endoscopische resectie
plaatsvinden. Vervolgens is het beleid afhankelijk van de pathologie-uitslag.
In het geval van een radicaal verwijderd T1 carcinoom zonder histopathologische
risicofactoren (differentiatiegraad, lymfangio invasie, tumorbudding) is de
patiënt curatief behandeld en wordt er geen aanvullende oncologische resectie
verricht. Indien er wel 1 of meerdere risicofactoren zijn, of indien het toch
een T2 tumor betreft is een aanvullende resectie met meenemen van de regionale
lymfeklieren het advies. Dit komt doordat de kans op lymfekliermetastasen
groter is bij risicofactoren of bij een T2 tumor. De kans op
lymfekliermetastasen bij een hoog-risico T1 en laag-risico T2 coloncarcinoom is
alsnog relatief laag (5-15%). Dit betekent dat circa 85-90% van deze patiënten
overbehandeld wordt met een oncologische resectie, omdat ze geen
lymfekliermetastasen hebben. Een oncologische colonresectie gaat helaas gepaard
met significante morbiditeit en mortaliteit. Studies met grote patiëntaantallen
laten het volgende zien: 33% van de patiënten krijgt minstens één complicatie,
19% wordt opgenomen op de IC, 8% ligt langer dan 21 dagen opgenomen en 7% wordt
heropgenomen. De mortaliteit postoperatief ligt tussen de 1.5-3%. Het is bekend
dat deze morbiditeit een grote impact heeft op de kwaliteit van leven van
patiënten met darmkanker.

De te onderzoeken procedure bestaat uit een endoscopisch-geassisteerde
wigresectie in combinatie met een sentinel lymph node (SLN) procedure met
indocyanine groen (ICG). De hypothese is dat deze procedure geen slechtere
oncologische uitkomst zal hebben voor patiënten met een reeds radicaal
verwijderd hoog-risico T1 of laag-risico T2 carcinoom, terwijl de morbiditeit
daalt doordat een oncologische resectie bij de meerderheid van de patiënten
niet nodig zal zijn.

Het verlagen van het aantal onnodige oncologische resecties door het aanbieden
van een orgaansparende optie binnen de colonchirurgie aan patiënten met een
laag risico op lymfekliermetastasen (endoscopisch radicaal verwijderd
hoog-risico T1 of laag risico T2 coloncarcinoom), die noch een watchful waiting
beleid willen, noch een oncologische resectie met kans op postoperatieve
morbiditeit en mortaliteit willen ondergaan.

De SENTRY-trial is ontworpen om de oncologische veiligheid van een wigresectie
en een afwachtend beleid bij een tumor-negatieve schildwachtklier te bepalen.

Daarom zullen we een prospectieve multicentrische, non-inferiority, partially
randomised patient preference trial (RPPT) uitvoeren. Patiënten die in
aanmerking komen worden toegewezen aan ofwel een oncologische resectie
(standaardzorg) of aan de wigresectie en schildwachtklierprocedure, inclusief
afwachtend beleid bij een negatieve schildwachtklier. Dit zal geschieden
volgens de voorkeur van de patiënt of 1:1 randomisatie in het geval dat de
patiënt geen voorkeur heeft.

De voorkeur van patiënten leidt tot een aanzienlijk deel van de patiënten die
weigeren om te worden gerandomiseerd. De voorkeur van patiënten heeft echter
geen invloed op de primaire uitkomst van een RPPT, maar vergroot wel de
participatie (variërend van 48-100%), wat de externe validiteit verbetert in
vergelijking met een klassiek gerandomiseerd onderzoek, omdat specifieke
patiëntengroepen mogelijk minder geneigd zijn om deel te nemen aan een RCT.
Bovendien laat een cohort met een patient preference opzet minder crossover
zien en minder loss to follow-up in vergelijking met deelnemers binnen het
gerandomiseerde cohort. Op die manier verbetert de interne validiteit en kunnen
de resultaten beter worden geïnterpreteerd [Wasmann et al].

Het onderzoek is ontworpen als een sequentieel fase II-III-onderzoek, waarbij
de feasibility van schildwachtklierprocedure en de patiëntvoorkeuren in fase II
wordt geëvalueerd (40 patiënten in experimentele groep). De feasibility is
bereikt als een SLN wordt gedetecteerd bij >=80% van de patiënten. Vervolgens
zullen we doorgaan met de fase III-trial om de non-inferiority op het primaire
eindpunt te bepalen. Op basis van de voorlopige gegevens van de fase II-trial
kunnen we onze power berekening aanpassen. Als tijdens fase II <80% van de
SLN's wordt gedetecteerd, wordt de studie stopgezet. De DSMB kan de stopregel
snel evalueren na de inclusie van de 40ste patiënt in de experimentele groep,
omdat het een intraoperatieve uitkomst is.

Interventie (wigresectie en schildwachtklierprocedure): Patiënten worden geïdentificeerd door het multidisciplinaire team en gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek op de polikliniek. Patiënten worden gepland voor een wigexcisie. Darmvoorbereiding vindt een dag voor de operatie plaats. Identificatie van schildwachtklieren: 4. Na inspectie van de buikholte, wordt een colonoscopie uitgevoerd. Vervolgens zal de MDL-arts vier blebs rond de tumor creëren met 0,9% NaCl. Daarna zal de MDL-arts ICG injecteren in de vier blebs om spill van ICG te minimaliseren. De near infrared laparoscoop/robot wordt gebruikt om de schildwachtklier te visualiseren, waarna die zal worden verwijderd. Als er meerdere schildwachtklieren verschijnen, worden de eerste vier schildwachtklieren verwijderd. Wigresectie: 6. Een hechting wordt geplaatst met intraluminale endoscopische visualisatie van het litteken na de eerdere endoscopische resectie. 7. Er wordt tractie uitgeoefend op de hechting en een stapler wordt gepositioneerd 8. De doorgankelijkheid van het darmlumen en volledige inclusie van het litteken worden gecontroleerd door de MDL-arts voordat er een staplerij wordt gemaakt. 9. Het preparaat wordt in een endobag geplaatst, waarna de MDL-arts en chirurg het colon controleren op tekenen van bloeding of perforatie voordat de procedure wordt beëindigd. Postoperatieve procedures: 10. De postoperatieve zorg op de afdeling zal volgens de standaardzorg verlopen. Pathologisch onderzoek wordt uitgevoerd met behulp van hematoxyline en eosine (H&E). Als de schildwachtklier negatief is, wordt de schildwachtklier onderzocht met behulp van serial sectioning en vervolgens immunohistochemie. Als alle schildwachtklieren negatief zijn, wordt een follow-up schema gevolgd. Als een schildwachtklier positief is, wordt een aanvullende oncologische resectie geadviseerd, gevolgd door adjuvante chemotherapie en follow-up conform standard of care.

Een van de risico's bij te onderzoeken interventie is de kans op gemiste
lymfekliermetastasen. We schatten dat de SLN-procedure met behulp van
submucosale injectie en near infrared camerasystemen een sensitiviteit heeft
van 80% (conform onze meta-analyse) voor de detectie van lymfekliermetastasen
in de onderzoekspopulatie, waarbij we dus accepteren dat we 20% van de
metastasen zullen missen in een populatie met een overall risico van 10% op
positieve klieren, wat overeenkomt met een absoluut risico van 2% dat een
lymfekliermetastase onopgemerkt blijft. Bovendien zouden tumor deposits (TD's)
potentieel gemist kunnen worden wanneer patiënten worden behandeld met de
schildwachtklierprocedure en wigresectie. Echter, in een grote cohortstudie van
103.755 patiënten waren slechts 111 van de 24.927 patiënten (0,45%) met stadium
I-ziekte TD-positief.

Verder zullen de proefpersonen in de interventiegroep van deze studie ICG
toegediend krijgen. Het risico op anafylaxie bij ICG is ongeveer 1 op 42.000.
Indien zich een anafylactische reactie voordoet, zal de benodigde medicatie
beschikbaar zijn op de operatiekamer.