Een verkennende studie om in vivo, ex vivo en klinische overgevoeligheidsreacties te evalueren na een eerste behandeling met complement-reactogene infusies

Complementactiveringsgerelateerde pseudoallergie (CARPA) is een type
infusiegerelateerde reactie (IRR) waarbij onbedoelde overactivering van het
complementsysteem leidt tot symptomen van overgevoeligheid. CARPA wordt
vermoedelijk voornamelijk veroorzaakt door de productie van anafylatoxines C3a
en C5a, die leiden tot niet-IgE-gemedieerde huidreacties, veranderingen in
hartslag en bloeddruk en risico op cardiogene shock.

In vitro onderzoek door Szebeni et al. heeft aangetoond dat CARPA-reacties
kunnen worden opgewekt door een verscheidenheid aan verbindingen. Structureel
complexe formuleringen zoals liposomen en polyethyleenglycol(PEG)-gelatineerde
eiwitstructuren werden echter in het bijzonder in verband gebracht met de
inductie van CARPA in vitro. Van paclitaxel, een op oppervlakteactieve stoffen
gebaseerd taxaan, is aangetoond dat het CARPA in vitro induceert, wat eerder
een effect kan zijn van het oppervlakteactieve excipiëns dan van het werkzame
bestanddeel. Daarom is albuminegebonden paclitaxel (Abraxane) ontwikkeld om
deze overgevoeligheidsreacties te verminderen. Een soortgelijke reactie is
beschreven voor Amibsome, de liposomale formulering van amfotericine B. Verder
is beschreven dat de gepegyleerde liposomale formulering van doxorubicine
(Caelyx) zowel in vitro als in vivo complement activeert. Chanan-Khan et al
hebben aangetoond dat een eerste blootstelling aan liposomaal doxorubicine
(Caelyx) leidt tot verhoogde niveaus van complement sC5b-9 in vivo, wat werd
geassocieerd met het optreden van IRRs. De aanwezigheid van verhoogde spiegels
van anafylatoxines C3a en C5a, waarvan gedacht wordt dat ze de CARPA-symptomen
veroorzaken, blijft onbekend. De bijdrage van andere complementeiwitten aan de
ontwikkeling van klinische symptomen moet ook worden opgehelderd.

De eerste stappen in het ontrafelen van de rol van complement bij
infusiegerelateerde reacties (IRR's) zijn gezet. Echter, IRR's in het algemeen,
en meer specifiek menselijke in vivo CARPA-reacties, worden nog steeds
onvoldoende gerapporteerd en bestudeerd, terwijl de impact van CARPA op
deelnemers aan klinisch onderzoek, personeel van klinische locaties en het
algemene ontwikkelingsproces van geneesmiddelen aanzienlijk is. Bovendien
verstoren infusiereacties de routinezorg ernstig en belasten ze zowel de
patiënt als het klinische team. Daarom heeft het Centrum voor Humaan
Geneesmiddelenonderzoek zich ingespannen om CARPA-inductie te herkennen en
beter te begrijpen. We hebben in vitro challenge-experimenten uitgevoerd,
waarbij serum of plasma wordt geïncubeerd met mogelijk CARPA-reagerende
verbindingen in lijn met de aanpak die is voorgesteld door Szebeni et al. Deze
ex vivo experimenten kunnen worden gebruikt om potentiële complementactivatie
door onderzoeksgeneesmiddelen te evalueren. Bovendien kunnen deze testen ons
helpen om een beter inzicht te krijgen in in vivo CARPA reacties door de rol
van individuele complementproteïnen in de ontwikkeling van klinische tekenen en
symptomen in kaart te brengen. Ten slotte kunnen deze challenge-experimenten
verder worden ontwikkeld en gestandaardiseerd met als doel de individuele
CARPA-gevoeligheid te beoordelen, met als uiteindelijk doel het risico op
CARPA-inductie bij een individu vast te stellen voorafgaand aan in vivo
dosering. Of en hoe de ex vivo challenge experimenten zich vertalen naar in
vivo inductie van CARPA moet nog worden opgehelderd.

Primaire doelstellingen
- In vivo complementactivatie evalueren na een eerste behandeling met
paclitaxel, liposomaal doxorubicine (Caelyx) of andere complementreactogene
verbindingen.
- Ex vivo complementactivatie evalueren na incubatie van predosismonsters met
paclitaxel of liposomaal doxorubicine

Secundaire doelstellingen
- Het optreden van klinische CARPA-symptomen in relatie tot in vivo
complementspiegels evalueren

Dit is een exploratief, observationeel onderzoek in meerdere centra om in vivo
en ex vivo complementactivatie te evalueren na een eerste behandeling met
therapeutische middelen, waaronder liposomaal doxorubicine en paclitaxel. Er
zullen maximaal 60 patiënten geïncludeerd worden die voor het eerst behandeld
worden met paclitaxel of liposomaal doxorubicine. 60 patiënten zou een
relevante steekproefgrootte zijn voor een verkennende studie, aangezien op
basis van de beschreven incidentie van klinisch CARPA van 5-10% in de populatie
met pre-medicatie, een minimum van 3 klinische voorvallen wordt verwacht. De
incidentie van subklinische voorvallen zal naar verwachting ten minste
vergelijkbaar zijn, maar waarschijnlijk hoger, aangezien de beperkte
hoeveelheid beschikbare literatuur verhoogde complementniveaus beschrijft in
afwezigheid van klinische symptomen.

Na elke 15 patiënten zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd, die zal
bestaan uit een beoordeling van de volgende relevante voorvallen:
1. Waarneming van klinische CARPA-signalen na de eerste behandeling met
complementreactogene middelen, waaronder: Blozen, Jeuk, Veranderingen in
hartslag en bloeddruk, Ademhalingssymptomen, Rug- of buikpijn,
Maagdarmsymptomen, Huidreacties, Angio-oedeem, Temperatuurveranderingen,
Dysgeusie (metaalsmaak).
2. Waarneming van subklinische tekenen van complementactivering na de eerste
behandeling met complementreactogene agentia: na de dosis verhoogde niveaus van
complementactiveringsproducten waaronder C3a, C3d en/of sC5b9 in vivo,
geëvalueerd ten opzichte van de uitgangswaarde.

Als >=1 voorval optreedt, wordt de studie voortgezet en worden nog eens 15
patiënten geïncludeerd. In het geval van afwezigheid van een relevant signaal
en/of opkomende CARPA-signalen met andere therapeutische verbindingen binnen de
studiepopulatie, kunnen extra proefpersonen worden geïncludeerd. Alle patiënten
zullen worden behandeld volgens de lokale behandelingsprotocollen, inclusief
eventuele pre-medicatie. Er worden geen wijzigingen aangebracht in de
behandelingsstrategie. Patiënten zullen op observationele wijze worden
geëvalueerd op symptomen van IRRs. Serum- en plasmamonsters zullen worden
verzameld vóór de infusie en op 10 min, 30 min en 1 uur na de start van de
infusie. Aanvullende monsters kunnen worden verzameld bij tekenen van IRR
buiten de gedefinieerde tijdstippen. Er kunnen ook extra monsters worden
verzameld als de duur van de eerste behandeling wordt verlengd (bijvoorbeeld
als gevolg van een cold cap-behandeling). De totale duur van de
onderzoeksperiode komt overeen met de duur van de behandeling volgens lokale
protocollen.

Het algemene doel van deze studie is om complementactivatie en CARPA-symptomen
te bestuderen bij patiënten die worden behandeld met complementreactogene
verbindingen om een beter inzicht te krijgen in de mechanismen die betrokken
zijn bij humane, in vivo CARPA-inductie. Daarnaast willen we op een verkennende
manier de relatie onderzoeken tussen ex vivo complementactivatie in de test en
in vivo optreden van CARPA-symptomen. Er kan geen medisch voordeel worden
verwacht van deze studie voor de deelnemende proefpersonen.
Er zullen geen wijzigingen worden aangebracht in de behandelingsprotocollen of
-strategieën van de geïncludeerde patiënten. Patiënten zullen tijdens de
behandelingsperiode op observationele wijze worden geëvalueerd op tekenen van
IRR en zullen een extra intraveneuze canule krijgen om bloed af te nemen voor
het doel van deze studie. Er zal ongeveer 110 ml bloed worden afgenomen, wat
kan leiden tot een klein ongemak of een blauwe plek, maar naar verwachting geen
verdere negatieve gevolgen zal hebben voor de patiënt. Patiënten met een
slechte veneuze toegang die flebotomie beperkt of andere aandoeningen die, naar
de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt mogelijk in gevaar
brengen, worden uitgesloten.