Betrouwbare vaststelling van overmatige cortisol-activiteit bij stressgerelateerde aandoeningen: een pilotstudie

De HPA-as, met als eindproduct cortisol, speelt een belangrijke rol in de
etiologie van stressgerelateerde aandoeningen zoals depressie en
posttraumatische stressstoornis (PTSS). Echter, de precieze aard van deze
relatie is nog onduidelijk. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn kleine
steekproefgroottes (er is veel individuele variatie in het functioneren van de
HPA-as) en korte meetperiodes van cortisol (dat zowel een ultradiaan als
circadiaan ritme heeft). Betrouwbare bepaling van cortisolniveaus over een
langere tijdsperiode (bijv. +24 uur) bij patiënten met depressie en PTSS is een
belangrijke eerste stap om de relatie tussen het functioneren van de HPA-as en
deze stressgerelateerde pathologieën te begrijpen. Recente technologische
ontwikkelingen maken ambulante continue cortisolmonitoring via subcutane
microdialyse mogelijk, waarbij gedetailleerde cortisolniveaus in het dagelijks
leven kunnen worden gemeten. Deze methode is toegepast bij gezonde mensen, maar
nog niet bij patiënten met stressgerelateerde aandoeningen. In de huidige
pilotstudie worden cortisolspiegels overdag en 's nachts gemeten onder
'normale' omstandigheden (d.w.z., zonder manipulatie) en na twee
farmacologische manipulaties van de HPA-as: respectievelijk blokkering en
stimulatie van een belangrijke cortisolreceptor (glucocorticoïdreceptor; GR).
Manipulatie van de GR (met een eenmalige toediening van de GR-antagonist
mifepriston en een eenmalige toediening van een lage dosis van de GR-agonist
dexamethason) is een methode om de responsiviteit van het systeem te detecteren
en specifieke componenten te identificeren die mogelijk ontregeld zijn. Het
doel van deze benadering is om een gedetailleerd beeld krijgen van de rol van
cortisolsignalering bij stressgerelateerde aandoeningen. Daarnaast zullen
fysiologie, stress in het dagelijks leven, slaap en psychiatrische symptomen
gemeten. Deze pilotstudie verkent fundamentele aspecten van cortisolsignalering
bij stressgerelateerde aandoeningen en legt de basis voor toekomstig onderzoek.

Het onderzoeken van de haalbaarheid van gedetailleerde, ambulante
cortisolmetingen (totaal 72 uur, intervallen van 20 minuten) bij mensen met
depressie, PTSS en gezonde controles in het dagelijks leven. Hierbij wordt
onderzocht of de gemiddelde piek- en dalwaarden, het gemiddelde verschil tussen
pieken en dalen en de reactiviteit op een enkele dosis van een GR-agonist
(dexamethason) en antagonist (mifepriston) kunnen worden gedetecteerd bij
patiënten met stressgerelateerde aandoeningen en gezonde controles. Daarnaast
wordt stress in het dagelijks leven en de associatie met cortisolsignalering in
het dagelijkse leven onderzocht.

Een prospectief cohortonderzoek bestaande uit drie opeenvolgende microdialyse
perioden van 24 uur (totaal 72 uur), waarvan een zonder interventie, een na
eenmalige dosis dexamethason en een na eenmalige dosis mifepriston.

Proefpersonen nemen een eenmalige lage dosis dexamethason (0,25 mg) en een eenmalige dosis mifepriston (600 mg).

De risico's van deelname aan dit onderzoek worden als minimaal beschouwd.
Deelname bestaat uit een ambulante meetperiode van 72 uur, waarbij het
ambulante microdialysesysteem wordt gedragen, stress in het dagelijks leven
wordt gemeten (experience sampling methode en het dragen van een smartwatch) en
een slaapdagboek wordt bijgehouden, inname van twee enkele doseringen medicatie
(dexamethason en mifepriston) en het afnemen van vragenlijsten en klinische
interviews. Deelnemers bezoeken het Amsterdam UMC 4 keer, met een gemiddelde
duur van 1 uur per bezoek.

Een potentieel risico van subcutane microdialyse kan een infectie zijn na
plaatsing van de katheter, maar dergelijke reacties zijn niet gemeld in eerdere
onderzoeken waarbij deze methode werd gebruikt. Om dergelijke infecties te
voorkomen ontvangt elke deelnemer een steriele katheter en een nieuwe set
buisjes en connectoren. Bij het plaatsen van de katheter worden
hygiënemaatregelen getroffen, zoals het gebruik van handschoenen en
desinfectiemiddelen. Het plaatsen van de microdialysesonde in het onderhuidse
weefsel kan wat fysiek ongemak veroorzaken, maar zodra de microdialysepomp is
aangesloten gebeurt de hormoonafname automatisch zonder extra ongemak voor de
deelnemer. Het dragen van het microdialyseapparaat wordt over het algemeen goed
verdragen en veroorzaakt minimaal ongemak of interrupties voor de drager.
Deelnemers kunnen het grootste deel van hun dagelijkse activiteiten
voortzetten, met uitzondering van zware fysieke inspanning en onderdompeling in
water. Deelnemers kunnen zonder verstoringen thuis slapen.Ook de instrumenten
die worden gebruikt voor de het meten van fysiologische en psychologische
stress in het dagelijks leven zijn veilig en veroorzaken beperkte interferentie
met de dagelijkse activiteiten.

Het gebruik van mifepriston kan matige schade veroorzaken, maar het risico
hierop wordt geminimaliseerd door strikte exclusiecriteria. Eerdere onderzoeken
naar een zevendaagse behandeling met mifepriston bij psychotische depressie
lieten geen ernstige bijwerkingen zien. In deze studies bleven de bijwerkingen
beperkt tot milde/matige bijwerkingen en waren gelijkwaardig aan die van
placebo. Dit gold ook voor hogere doseringen van 1200 mg/dag. In de huidige
studie wordt slechts één dosis van 600 mg mifepriston toegediend, waardoor het
risico voor de veiligheid van de proefpersonen verwaarloosbaar is en de kans op
schade klein.

Er zijn geen risico's, bijwerkingen of contra-indicaties bekend voor
dexamethason. In de huidige studie wordt gebruik gemaakt van een zeer lage
dosering van 0,25 mg, in tegenstelling tot de conventionele dosering van 1 mg.
Gezien de lage dosis en eenmalige inname zijn er geen risico's of bijwerkingen
te verwachten.

Vragenlijsten en klinische interviews over depressieve symptomen, trauma's en
PTSS-symptomen kunnen door deelnemers als persoonlijk en onaangenaam worden
ervaren. Uit eerder onderzoek is echter gebleken dat patiënten het over het
algemeen niet erg vinden om gevraagd te worden naar hun depressieve klachten en
mogelijke suïcidale gedachten en dat zij het zelfs positief vinden dat er
aandacht wordt besteed aan hun stemming (Dazzi et al., 2014). Ander onderzoek
heeft aangetoond dat traumagerelateerd onderzoek bij volwassenen kan leiden tot
lage tot matige stressniveaus. Uit hetzelfde onderzoek bleek echter dat
deelnemers hun deelname aan dit type onderzoek over het algemeen als positief
en nuttig beschouwen en er achteraf geen spijt van hebben (Jaffe et al., 2015).