Systematische Multimodale Aanpak naar BiomArkers en Bulbaire analyse In vroEge-diagnose SMA

SMA is een monogenetische ziekte veroorzaakt door een homozygote deletie van
het SMN1 gen. Verlies van SMN1 resulteerd in degeneratie van motor neuron
degeneratie met progressieve spierzwakte als gevolg. Ondanks de monogenetisch
achtergrond vertoont SMA een grote klinische variabiliteit: 60% van de kinderen
leert nooit zitten zonder behandeling (SMA type 1) terwijl 10% leert lopen en
gedurende het hele leven slechts milde proximale spierzwakte heeft (SMA type 3).
Het perspectief van zuigelingen met spinale musculaire atrofie (SMA) is
drastisch veranderd door de ontdekking en implementatie van SMN-gengerichte
therapieën en de invoer van SMA in het Nederlandse hielprik screeningsprogramma
voor pasgeborenen. De behandeling met SMN-gengerichte therapie is effectief,
maar timing is cruciaal (=eerdere behandeling is beter). Toch is de uitkomst
variabel en de genezing niet volledig.

Het detecteren van SMA via de hielprikscreening resulteert in een diagnose
stelling en behandeling van asymptomatische kinderen. Er zijn momenteel geen
markers om het klinische fenotype van SMA te voorspellen, en de voorspelling
van het behandeleffect is al helemaal beperkt. Counseling van ouders op het
moment van diagnose en de maanden erna, is daarom complex.

De CMAP scan is een elektrofysiologisch techniek waarmee het aantal actieve
motor unit eenheden (=afspiegeling van motor neuronen) kan worden bepaald.
CMAP-scan analyse is mogelijk bij zuigelingen, maar werd niet eerder getest bij
pasgeborenen met SMA.
Schattingen van het motor unit aantal in eerdere onderzoeken bij niet
-behandelde, symptomatische patiënten toonden een groot verval van het aantal
motor neuron/units in de eerste levensweken bij patientjes met het meest
ernstige SMA type (type 1). Het aantal motor units is tevens gecorreleerd met
de ernst van de ziekte bij SMA types 1, 2 en 3.

Onze hypothese is dat de het aantal motor units op het moment van de diagnose
bij asymptomatische patiënten, onderscheid kan maken tussen uiteinden van het
ziekte-ernst spectrum: ernstige SMA (50% van alle patiënten) en SMA met late
aanvang (10% van de patiënten) en daarmee het behandeleffect voorspellen.

Het doel van dit onderzoeksproject is tweeledig:
1) Onderzoeken of het motor unit aantal een therapeutische biomarker is voor
behandeleffect bij SMA op moment van diagnose cq. start behandeling
2) Onderzoeken of veranderingen van het aantal motor units over de tijd (bij 4
en 18 maanden) een therapeutisch biomarker is voor behandeleffect

Dit is een longitudinale studie, opgbouwd uit twee onderdelen:
Deel 1: analyse naar een therapeutische biomarker op moment van diagnose c.q.
start van behandeling
• Bepalen of het aantal motor units, hun grootte of verhoudingspatroon op
moment van diagnose cq start behandeling voorspellend is voor het
behandeleffect
Deel 2: analyse naar therapeutische biomarker gedurende eerst 18 maanden als
voorspeller van behandeleffect
• Bepalen of de verandering over de tijd in het aantal motor units of hun
grootte een relatie heeft met het behandeleffect.
Metingen worden gedaan op moment van diagnose cq start behandeling (leeftijd
7-14 dagen), leeftijd 4-6 maanden (4 maanden na behandeling) en bij leeftijd
van 18 maanden.

Minimaal risico en belasting
We houden de gedragscode rondom onderzoek bij kinderen uiteraard aan. Wanneer
kinderen tekenen van verzet tonen zal het onderzoek worden onderbroken danwel
gestaakt.