Een multicenter, prospectief, longitudinaal, observationele studie in kinderen en volwassenen met de ziekte van Stargardt ten gevolge van mutatie in het ABCA4 gen.

Populatie:
De ziekte van Stargardt type 1 (STGD1) is een autosomaal recessieve
retinopathie die wordt veroorzaakt door mutaties in het retinaspecifieke
ATP-bindende cassettetransportergen (ABCA4) dat zich op chromosoom 1 bevindt
(Allikmets et al., 1997; Kaplan et al., 1993). De ziekte van Stargardt is de
meest voorkomende erfelijke netvliesziekte (IRD) die vaak in de literatuur
wordt aangehaald en naar schatting ongeveer 1 op de 8000 tot 10.000 individuen
treft (Blacharski, 1988; Cremers et al., 2020; Runhart et al., 2022). Een veel
hogere prevalentie (1:6.578 tot 1:870) is geschat in genetische onderzoeken op
basis van ABCA4-mutatiedragerfrequenties, maar correleert niet met de
waargenomen ziekteprevalentie (Runhart et al., 2022; Hanany et al., 2020;
Riveiro -Alvarez et al., 2009). Een nauwkeurige prevalentie van de
ABCA4-gerelateerde ziekte van Stargardt is moeilijk in te schatten vanwege de
aanzienlijke fenotypische en genotypische heterogeniteit ervan (Cremers et al.,
2020). De leeftijd waarop de eerste symptomen optreden en de snelheid van de
progressie variëren sterk: doorgaans manifesteert het verlies van het centrale
gezichtsvermogen zich in de vroege kinderjaren en bij bij jongvolwassen, maar
bij sommige individuen manifesteert dit pas op de volwassen leeftijd (Cremers
et al. 2020; Zernant et al., 2017; Zernant et al, 2018; Runhart et al., 2018).
Over het algemeen hebben patiënten bij wie de ziekte zich op jonge leeftijd
manifesteert doorgaans een ernstiger fenotype met snellere progressie, terwijl
het begin van de ziekte op latere leeftijd gepaard gaat met een mildere
prognose (Kohli en Kaur, 2023; Fujinami et al., 2015; Tanaka et al., 2015;
Tanaka et al. al., 2018; Zernant et al., 2017).

Rationale voor prospectief observationeel onderzoek
Hoewel er talloze lopende interventionele klinische onderzoeken naar STGD1
plaatsvinden, waaronder celtransplantatie, farmacotherapie en gentherapie;
blijft het een van de meest uitdagende aspecten van het uitvoeren van klinische
onderzoek om het therapeutische voordeel te meten.
The Natural History of the Progression of Atrophy Secondary to Stargardt
Disease (ProgStar) Studies waren baanbrekende retrospectieve en prospectieve
observationele studies ontworpen om de progressie van de ziekte te evalueren
met behulp van structurele en functionele modaliteiten in een groot
internationaal cohort van kinderen en volwassenen met STGD1 (Strauss et al.,
2016). Het primaire doel van ProgStar was het schatten van de jaarlijkse
progressie van STGD1, waarbij de groei van atrofische laesies werd geëvalueerd,
gemeten met FAF-beeldvorming. Er werden twee verschillende soorten verminderde
autofluorescentie gekwantificeerd. Gebieden waarin het duisternisniveau ten
minste 90% was met betrekking tot de kop van de oogzenuw werden *definitief
verminderde autofluorescentie* (DDAF) genoemd, terwijl *twijfelachtig
verminderde autofluorescentie* (QDAF) gebieden definieerde met een
duisternisniveau tussen 50% en 90%. % (Ervin et al., 2019). In ProgStar konden
de groeisnelheden worden geschat voor zowel DDAF- als QDAF-laesies. De
gemiddelde progressie van DDAF was 0,51 mm2/jaar, en de totale verminderde
fundus-autofluorescentie was 0,35 mm2/jaar; de snelheid van progressie van DDAF
en QDAF was afhankelijk van de grootte van de laesie bij aanvang, waarbij
grotere laesies sneller evolueerden dan kleinere (Strauss et al., 2017
ProgStar, rapport 5; Strauss et al., 2017, rapport 9). Na correctie voor de
initiële laesiegrootte was alleen de vergelijking van multifocale laesies en
unifocale laesies significant verschillend, waarbij initiële multifocale
laesies sneller evolueerden dan unifocale laesies (P <0,0001). Er werd een
hogere progressie gezien bij ogen met vlekjes buiten de arcades vergeleken met
die zonder vlekjes buiten de arcades.
Er waren geen verschillen in de progressie van de laesiegrootte voor ogen met
verhoogde hyperfluorescentie aan de laesierand versus ogen met verhoogde
hyperfluorescentie. Vergeleken met leeftijdsgebonden maculaire degeneratie
(AMD) ontwikkelen STGD1-atrofische laesies zich langzamer (Lindner et al.,
2017).

Analyse van OCT scans toonde aan dat de gemiddelde totale retinadikte bij
aanvang129,7 µm was en met 3,1 µm/jaar afnam gedurende 24 maanden. Gedurende de
onderzoeksduur van 24 maanden was er een toename in het traject van de
dikteverandering van het binnenste netvlies (IR), terwijl de buitenste
nucleaire laag (ONL), het binnenste segment (IS), het buitenste segment (OS) en
de totale dikte van het netvlies afnamen. . Al deze bevindingen waren
statistisch significant (P<0,0001). Er was geen verandering in het intacte
gebied voor IR (P=0,73), terwijl het ONL-, IS- en OS-traject voor intacte
gebieden een afname per jaar vertoonde over 24 maanden (P<0,0001). In het
prospectieve onderzoek bedroeg het totale BCVA-verlies 0,55 letters/jaar
gedurende 24 maanden. Ogen met een baseline BCVA slechter dan 20/200 vertoonden
een verbetering van 0,65 letters/jaar. Bij baseline was de gemiddelde BCVA voor
ogen zonder foveale laesie 20/32, en het BCVA-veranderingspercentage in de loop
van de tijd was 0,1 letters/jaar (P=0,89). Ogen met een foveale laesie maar met
een BCVA van 20/70 of beter bij aanvang verloren BCVA met een snelheid van 3
letters/jaar (Kong et al., 2017; Kong et al., 2018). Daarom concludeerden de
auteurs dat VA geen geschikte uitkomstmaat is, behalve voor afzonderlijke
subgroepen, en dat alternatieve functionele testen noodzakelijk zijn.

Er is aangetoond dat microperimetrie een goed hulpmiddel is om het begrip van
functionele beperkingen bij STGD te vergroten. Rapport 13 van het prospectieve
ProgStar-onderzoek naar STGD1 toonde aan dat de gemiddelde verandering in de
gemiddelde mesopische gevoeligheid -0,68 dB/jaar was (Schönbach et al., 2020).
Het longitudinale SMART-onderzoek (een subset van het ProgStar-onderzoek) bij
patiënten met STGD1 toonde aan dat alle ogen een statistisch significante
verslechterende trend vertoonden. De frequenties van foveale mMD, extrafoveale
mMD en sMD-veranderingen waren respectievelijk 0,72, 0,86 en 1,12 dB per jaar
(Kong et al., 2022). De mate van verandering was het hoogst aan de randen van
de atrofische laesie en er werd een grotere afname waargenomen voor zowel de
gemiddelde als de peri-laesionale gevoeligheid bij scotopische dan bij
mesopische microperimetrie. De gemiddelde gevoeligheid van de scotoomrand was
9,36 ± 4,7 dB (SD) bij aanvang (N = 368 ogen) en 6,52 ± 5,0 dB na 12 maanden (N
= 352). De gemiddelde verandering in gevoeligheid na 12 maanden was hoger in de
scotoomrand (2,84 dB) dan het gemiddelde van de gemiddelde gevoeligheid van het
gehele testveld (0,69 dB). (Ervin et al., 2019; Strauss et al., 2019,
SMART-studie)

De ProgStar auteurs concludeerden dat retrospectieve gegevens enig inzicht
kunnen verschaffen in de risicofactoren die verband houden met snelle
vooruitgang over een langere periode, en dit was het geval voor FAF (Strauss et
al., 2017, rapport 5; Strauss et al., 2017, Rapport 9). Inconsistentie in
acquisitieprotocollen bij de deelnemende klinische centra, bijvoorbeeld voor
MP, maakte een dergelijke aanpak niet haalbaar voor bepaalde uitkomsten in
ProgStar. Ook was de lage resolutie van OCT-beelden (meestal gemaakt met de
*hogesnelheidsmodus* in plaats van de *hoge resolutiemodus* zoals gebruikt in
ProgStar) een andere beperking bij het beoordelen van retrospectieve gegevens.
Ten slotte merkten de auteurs op dat factoren die geassocieerd zijn met
schadelijke uitkomsten drie of meer jaar na de laatste follow-up in ProgStar
nuttig zouden zijn voor het selecteren van optimale uitkomsten, bijvoorbeeld
hoe EZ-veranderingen zich in de loop van de tijd vertalen in functionele
veranderingen (Ervin et al., 2019 ).

Gezien de bevindingen uit de ProgStar-onderzoeken heeft dit multicenter,
prospectieve, longitudinale, observationele onderzoek bi

• Om prognostische factoren van ziekteprogressie te evalueren bij proefpersonen
met de ziekte van Stargardt, secundair aan mutatie in het ABCA4-gen
• Het verder karakteriseren van de STGD1-patiëntenpopulatie voor toekomstige
interventionele klinische onderzoeken

Observationeel, longitudinaal, prospectief.

Risico: niet tot nauwelijks aanwezig. De studiemetingen zijn onderdeel van het
standaardrepertoire van een oogkliniek waar nauwelijks risico's aan verbonden
zijn.

Belasting: studiedeelname kost tijd, omdat er regelmatig extra metingen gedaan
moeten worden. Voor sommige metingen in de oogkliniek is het noodzakelijk om de
pupillen te verwijden (met behulp van oogdruppels). Dit effect is beperkt in
tijd (de druppels raken vrij snel uitgewerkt) en effect.


Afweging belasting en risico niet-therapeutische studie bij minderjarigen:
naast volwassen, vindt deze studie ook plaats bij tieners en kinderen met de
ziekte van Stargardt. Er is hier dus sprake van een niet-therapeutische studie
bij minderjarigen, derhalve voor deze groep een specifieke afweging:

- Er is sprake van groepsgebondenheid en groepsgerichtheid: deze natuurlijke
beloop studie kan enkel uitgevoerd worden in proefpersonen met de ziekte van
Stargardt. Gezien de leeftijd waarop de ziekte van Stargardt zich kan openbaren
betreft het natuurlijk beloop ook de kinder- en tienerleeftijd. En hoewel dit
geen therapeutische studie is, zullen de baseline metingen die verkregen worden
uit deze natuurlijke beloop studie wel helpen bij het opzetten van klinische
trials bij deze ziekte, er is dus sprake van (mogelijk) voordeel op
groepsniveau.

- Risico is minimaal.

- Belasting is aanwezig, maar ten opzichte van de omstandigheden van deze
proefpersonen beperkt: alle proefpersonen hebben de ziekte van Stargardt en
zijn derhalve al onder intense controle bij hun oogarts. De proefpersonen zijn
gewend aan - en bekend met - de klinische metingen die horen bij deze studie.

Conclusie: risico*s zijn minimaal en belasting gezien de omstandigheden van de
proefpersonen ook. Het belang weegt daar tegenop, omdat er op het groepsniveau
sprake is van voordeel.