Een gerandomiseerde gecontroleerde studie naar vroege klepvervanging bij ernstige asymptomatische aortaklepstenose

Aortaklepstenose (AS) treft ongeveer 5% van de mensen ouder dan 65 jaar,
waarbij ongeveer 3% van de mensen ouder dan 75 jaar een matige tot ernstige
ziekte heeft. De prevalentie van AS stijgt snel als gevolg van de vergrijzing
van de bevolking en zal naar verwachting in de komende twintig jaar
verdubbelen. Steeds vaker worden artsen geconfronteerd met het dilemma hoe ze
deze groeiende populatie van voornamelijk oudere patiënten het beste kunnen
behandelen; Velen van hen zijn asymptomatisch, maar er is vastgesteld dat ze
ernstige AS hebben, vaak als incidentele bevinding. Een verminderde opening van
de aortaklep verloopt tientallen jaren zonder duidelijke symptomen, omdat het
hart de AS compenseert. Uiteindelijk falen de compensatiemechanismen, wat
resulteert in angina pectoris, syncope of hartfalen. Als deze symptomatische
patiënten met ernstige AS onbehandeld blijven, hebben ze een sombere prognose.
In deze situatie is aortaklepvervanging (AVR= aortic valve replacement) de
enige effectieve behandeling, hetzij operatief, hetzij met behulp van TAVI.
Omgekeerd is de conventionele gedachtengang en de klinische praktijk in de
cardiologie dat, bij afwezigheid van symptomen, de prognose gewoonlijk
uitstekend is en, behalve in enkele zeer specifieke omstandigheden,
conservatieve behandeling en regelmatige evaluatie (afwachtend beleid) worden
aanbevolen. Dit advies wordt weerspiegeld in de huidige internationale
richtlijnen, maar is grotendeels gebaseerd op historische precedenten. Ongeveer
50% van de patiënten met ernstige AS is asymptomatisch op het moment van de
diagnose en de behandeling van deze groeiende populatie behoort tot de meest
controversiële kwesties in de moderne cardiologie. Bestaande gegevens hebben
duidelijke beperkingen en het is onmogelijk om zeker te zijn of vroege AVR de
prognose verbetert of tot slechtere resultaten leidt. Er is echter een
toenemende trend onder artsen om patiënten door te verwijzen voor vroege AVR.
Er bestaat een wijdverbreide consensus dat gerandomiseerde onderzoeken waarin
conventioneel afwachtend beleid wordt vergeleken met vroege AVR nodig zijn.
Voordat EASY-AS van start ging, waren er geen gerandomiseerde gecontroleerde
onderzoeken naar de relatieve voordelen van vroege AVR versus afwachtend beleid
bij patiënten met ernstige asymptomatische AS.

De primaire hypothese is dat vroege AVR of TAVI bij asymptomatische patiënten
met ernstige AS zal resulteren in een vermindering van de samengestelde
primaire uitkomst van cardiovasculaire (CV) sterfte en ziekenhuisopname voor
hartfalen (HHF) in vergelijking met de conventionele benadering van afwachtend
beleid.
De belangrijkste secundaire hypothesen zijn dat vroege interventie resulteert
in:
• Verbeterde invaliditeitsvrije overleving
• Verbeterde kwaliteit van leven
• Verminderde totale sterfte, CV-sterfte en ziekenhuisopname vanwege hartfalen
• levensverlengend en geen opnamen in ziekenhuis
• Een kosteneffectievere strategie dan afwachtend management

Dit is een groot pragmatisch multicenter prospectief, open gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen. Het onderzoek zal worden
uitgevoerd in Groot-Brittannië, Australië en Nieuw-Zeeland. In verschillende
landen wordt financiering gezocht om de werving internationaal uit te breiden.
Elk land zal verantwoordelijk zijn voor zijn eigen sponsoring van het
onderzoek. Er zal een overeengekomen hoofdprotocol zijn dat moet worden
goedgekeurd door de respectieve ethische en regelgevende instanties van elk
land. Het voorgestelde onderzoek kent twee fasen: de voorhoede- en de
hoofdfase. Daarom zal het onderzoek een interne pilot uitvoeren om aan te tonen
dat het relevante aantal deelnemers gedurende de eerste twee jaar is
gerekruteerd.

Overeengekomen stop-go-criteria:
De financier in Groot-Brittannië (BHF) heeft bepaald dat er een voorhoedefase
wordt ondernomen om te bewijzen dat randomisatie haalbaar is en dat er
gedurende de eerste 16 maanden van de rekrutering 200 patiënten moeten worden
gerekruteerd. Met de BHF in Groot-Brittannië zijn de volgende criteria
overeengekomen:
Go: >= 90% van de doelgroep (180) gerecruteerd binnen 21 maanden
Bespreek opties met BHF: 60-90% van doel (120-179)
Stop: < 60% van doel (<120).
Een tweede criterium bij de BHF-prijs was dat aanvullende financiering voor het
onderzoek in een ander land buiten het VK moest worden verkregen en dit werd in
2019 bereikt met een Medical Research Future Fund (MRFF) -prijs in Australië.

Het overkoepelende doel van de studie is om te bepalen of vroege AVR resulteert
in betere klinische resultaten en kosteneffectiviteit dan een strategie van
afwachtend beleid bij asymptomatische patiënten met ernstige AS.

De studie zal twee klinische strategieën vergelijken: ofwel vroege AVR (chirurgisch of TAVI) of aanvankelijk afwachtend beleid (waarbij snelle AVR wordt aanbevolen als zich symptomen van AS ontwikkelen).

E2. Waaruit bestaat de belasting van het onderzoek (en een eventueel daaraan
voorafgaande keuring) voor de proefpersonen? - vervolg:
De totale duur van de studie voor de individuele proefpersoon is voor Nederland
24 maanden, voor de overige landen 60 maanden.