Inzicht in de prevalentie van ongeruptureerde intracraniële aneurysmata in een doelgerichte risicogroep: op weg naar gerichte screening

Een intracranieël aneurysma (IA) is een abnormale uitstulping van een slagader
in de hersenen die bij ongeveer 2-3% van de algemene bevolking voorkomt. Het
scheuren van een IA resulteert in een subarachnoïdale bloeding (aSAB) en treedt
vaak onverwacht op, wat een tijdige behandeling bemoeilijkt. Dit type beroerte
staat op de 18e plaats in de meest voorkomende doodsoorzaken bij mensen van
middelbare leeftijd, en overschrijdt hiermee de sterfgevallen door ischemische
beroertes en treft vrouwen vaker dan mannen. Naast de duidelijke last voor de
patiënt, leidt het optreden van een aSAB ook tot enorme directe en indirecte
kosten voor de samenleving, vanwege de hoge kosten zorggerelateerde kosten en
productiviteitsverlies. Risicofactoren voor de ontwikkeling van IAs zijn
vrouwelijk geslacht, roken, leeftijd boven de 50 jaar en hypertensie. Er wordt
geschat dat de incidentie van aSAH bij rokende vrouwen van 45-65 jaar met
hypertensie varieert van 56 tot 80 per 100.000 persoon/jaar. Ter vergelijking
was de incidentie van darmkanker in de algemene bevolking in 2008 74 per
100.000 persoon/jaar. Vrouwen hebben een 1,24 keer grotere kans (95%
betrouwbaarheidsinterval, 1,09-1,42) op het krijgen van een aSAB vergeleken met
mannen. Daarnaast is er bewijs dat de risicofactoren vrouw zijn roken en
hypertensie elkaar versterken. In een studie naar het langetermijnrisico op
aSAB was de incidentie van aSAB twintig keer hoger bij rokende en hypertensieve
vrouwen in vergelijking met mannen die nooit rookten en geen hypertensie hadden.

De meest effectieve strategie om de ziektelast van aSAB te verminderen, zou het
screenen van populaties kunnen zijn die het meeste risico lopen op het
ontwikkelen van een ongeruptureerd IA (OIA) voor vroegtijdige detectie van een
UIA en voorkomen van een bloeding. Bovendien zijn UIA zelden symptomatisch, en
daarom is screening de enige methode om UIA's te detecteren voordat ze
scheuren. Het detecteren van een IA door middel van screening maakt tijdige
behandeling mogelijk door patiënten te adviseren te stoppen met roken en andere
beïnvloedbare risicofactoren zoals hypertensie te behandelen. Bovendien zou
occlusieve behandeling van het aneurysma kunnen worden overwogen bij die IA's
die het meest vatbaar zijn voor ruptuur, waardoor de risico's van aSAB worden
verminderd en daarmee potentieel de samenhangende morbiditeits- en
mortaliteitscijfers worden verlaagd.

Een studie van Huhtakangas et al. toonde onlangs aan dat UIA's aanwezig waren
bij 12% van de Finse rokende vrouwen tussen 50-60 jaar, wat ongeveer 4 keer
vaker is dan in de algemene bevolking. In samenwerking met Huhtakangas et al.
streven we ernaar een soortgelijke studie uit te voeren onder 50- tot 60-jarige
rokende vrouwen in de Nederlandse bevolking om de prevalentie van UIA's in een
gerichte risicopopulatie te bepalen. Dit is een eerste stap om een **subgroep
van patiënten te identificeren die mogelijk een verhoogd risico lopen op het
ontwikkelend van een UIA, waarbij vroegtijdige screening gezondheidsvoordelen
kan opleveren.

Primaire doel:
Aantal ongeruptureerde IAs (OIA) bepalen bij rokende vrouwen in de leeftijd van
50-60 jaar in de Nederlandse bevolking in een cohort van 55 deelnemers
(observationeel).


Secundaire doelen:

De mogelijke veranderingen in de kwaliteit van leven beoordelen die verband
houden met een screeningsprogramma voor OIAs in een groep van 55 rokende
vrouwen in de leeftijd van 50-60 jaar (interventie onderzoek).
Mogelijke verschillen bepalen in de prevalentie van OIAs bij rokende vrouwen in
de leeftijd van 50-60 jaar in een Nederlands cohort versus een Fins cohort.

Deze studie is een prospectieve observationele pilotstudie met een single-arm
interventie onderzoek die ongeveer twee jaar zal duren.

Werving van vrouwen zal plaatsvinden bij de stoppen-met-roken polikliniek. De
gespecialiseerde verpleegkundige die verantwoordelijk is voor het adviseren van
patiënten, zal vrouwen identificeren die mogelijk in aanmerking komen voor
deelname aan de studie (op basis van leeftijd). Bij interesse en toestemming,
zal patiënte een informatiebrief krijgen. Gegevens van de patiënte worden
gedeeld met de arts-onderzoeker, die kort na het bezoek bij de stoppen met
roken poli, contact zal opnemen met patiënte om aanvullende informatie te
verstrekken over dit onderzoek via de telefoon en fysiek (zie ook de informed
consent-procedure voor een uitgebreide beschrijving van deze fase van de
studie). Tijdens dit gesprek kunnen eventuele vragen of twijfels worden
besproken. Als de patiënt instemt met deelname aan de studie (na minimale 7
dagen bedenktijd), kan zij het ondertekende toestemmingsformulier tekenen.
Bovendien wordt de deelnemer gevraagd een algemene vragenlijst in te vullen
over haar gezondheidstoestand (Risk factors and Demographic Data Questionnaire)
en kwaliteit van leven (de 5-level EQ-5D (EQ-5D-5L), HRQoL).

Scannen
Een "magnetic resonance angiography" (MRA) van de hersenen zal worden
ingepland. De bloeddruk wordt ook op die dag gemeten. Het scanprotocol voor de
patiënt zal een 3D-Time-of-Flight MRA zijn. Scannen wordt uitgevoerd op een
Philips Achieva 3T of Ingenia or Ingenia CX 3T MRI Scanner.
3-dimensionale-time-of-flight (3D-TOF) MRA-beeldvorming is de meest gebruikte
MRA-techniek zonder contrast toediening. We hebben gekozen voor 3D-TOF-MRA in
plaats van computed tomography angiography (CTA) om verschillende redenen: in
tegenstelling tot CTA worden patiënten niet blootgesteld aan straling en
krijgen ze geen contrastmiddel, waardoor de risico's op nierschade en andere
contrastgerelateerde bijwerkingen zoals allergische reacties of huidreacties
worden beperkt. Bovendien worden huidige screeningsprotocollen voor patiënten
met een of meer eerstegraads familieleden met aSAH gescreend met MRA. Een
recente review van Rinkel et al, die groepen met een hoog risico op aSAH
onderzocht die baat zouden kunnen hebben bij preventief screenen op UIAs,
beveelt ook het gebruik van MRAs aan. Een meta-analyse van HaiFeng et al, die
18 studies includeerde met 3463 patiënten, toonde aan dat 3D-TOF-MRA een
uitstekende diagnostische waarde had voor de beoordeling van IAs (sensitiviteit
89%, specificiteit 94%). Bovendien vond een grootschalige vergelijking tussen
3D-TOF MRA en DSA (de gouden standaard voor detectie van IAs) een gevoeligheid
van 100% en een nauwkeurigheid van 95,1% tot 97% per aneurysma, en een
uitstekende correlatie met DSA.
Een ervaren (neuro)interventieradioloog zal de verkregen MRA-beelden kritisch
beoordelen. Bij twijfel over de radiologische bevindingen wordt een tweede
beoordeling uitgevoerd door een andere neuro-radioloog. Als de radiologen het
niet eens zijn, kan in overleg met de patiënt aanvullende beeldvorming worden
uitgevoerd, bijvoorbeeld CTA, CE-MRA of DSA.

MRA-protocol:
Een TOF-protocol zal worden toegepast voor de detectie van IAs. Deze MRA wordt
uitgevoerd met behulp van een Philips Achieva 3T of Ingenia CX 3T of Philips
Achieva 3T. De TOF-MRA wordt verkregen met behulp van 3D-T1-fast field
echo-sequenties TR/TE 23/6.9; kantelhoek, 20 graden, met een totale scantijd
van 06:53.8 minuten.

Het observationele deel van het onderzoek (i.e. prevalentie bepaling van IAs)
eindigt na de MRA. Dit is het primaire eindpunt van het onderzoek.

Follow-up met kwaliteit van leven metingen (single-arm interventie onderzoek)
Negatieve MRA-resultaten
Gescreende vrouwen met een negatieve MRA ontvangen een brief met daarin de
radiologische bevindingen, die ook worden besproken tijdens een telefonisch
consult. Tijdens het consult voor stoppen met roken en bloeddrukregulatie
kunnen aanvullende informatie en adviezen worden besproken. De deelnemers wordt
gevraagd om direct na het telefonische consult en zes maanden later de
kwaliteit-van-leven vragenlijst in te vullen (interventie onderzoek). De
rookstatus en mogelijke complicaties ((S)AE's) worden ook vastgelegd zes
maanden na de MRA.

Positieve MRA-resultaten
Net als bij deelnemers met negatieve MRA-resultaten wordt aan deelnemers
gevraagd om de kwaliteit-van-leven vragenlijst direct in te vullen na de MRA
uitslag en 6 maanden na de diagnose van de IA. Evenzo wordt de rookstatus
vastgelegd na 6 maanden. Vanaf het moment van de diagnose van de IA vallen de
behandeling en follow-up van de patiënten buiten het bereik van deze studie en
vallen de deelnemers onder de verantwoordelijkheid van hun behandelend artsen.
Deelnemers worden uitgenodigd voor het neurologisch poliklinisch spreekuur om
de bevindingen en hun implicaties te bespreken met een neuroloog of
neurochirurg gespecialiseerd in neurovasculaire aandoeningen. Afhankelijk van
de kenmerken van de IA en de aanwezigheid van risicofactoren voor ruptuur,
worden patiënten geadviseerd over een wacht-en-scan-beleid (inclusief de
behandeling van beïnvloedbare risicofactoren voor ruptuur) of interventie
(microchirurgische clipping of endovasculaire behandeling). Voorafgaand aan het
polikliniekbezoek worden de behandelingsmogelijkheden overwogen in het lokale
multidisciplinaire team bestaande uit interventieradiologen, neurochirurgen en
neurologen. Gegevens omtrent eventuele behandelingen (en mogelijke
complicaties ervan, ((S)AE's) worden na 6 maanden gerapporteerd.

Ongeacht de bevindingen op MRA eindigt het interventie onderzoek na 6 maanden
voor de kwaliteit van leven metingen.

Toevalsbevindingen
Er bestaat een kans dat de MRA een andere aandoening aan het licht brengt,
zoals bijvoorbeeld een andere vasculaire malformatie. Afhankelijk van of de
bevinding klinische gevolgen heeft voor de deelnemer, wordt zij door de
onderzoeker geïnformeerd en zo nodig doorverwezen naar de benodigde specialist.

De belasting van deze studie zou gerelateerd kunnen zijn aan de mogelijke
bijwerkingen van de MRA, waaronder spiertrekkingen, een warm gevoel,
duizeligheid of misselijkheid. Al deze bijwerkingen zijn echter tijdelijk en
hebben geen significante invloed op de gezondheid van de deelnemers. Daarnaast
kunnen mogelijke lasten van deze studie verband houden met het moeten bezoeken
van het ziekenhuis voor een MRA en het invullen van vragenlijsten. Ten slotte
hebben sommige studies gesuggereerd dat screening kan leiden tot een afname van
de kwaliteit van leven als gevolg van angst voor het ontdekken van een
aneurysma. Echter, een recente screeningsstudie met meer dan 461 deelnemers
toonde geen significante afname van de kwaliteit van leven bij de deelnemers in
vergelijking met de algemene bevolking.

Over het algemeen zijn de risico's van deze studie al met al zeer beperkt. We
zijn van mening dat de mogelijke positieve effecten van deze studie,
bijvoorbeeld het identificeren van een IA voordat het scheurt (waardoor
mogelijkheden voor therapeutische interventies worden geopend), opwegen tegen
de last van deelname aan de studie.