Bradycardie-pacemaker met AV-intervalmodulatie voor bloeddrukbehandeling (BACKBEAT Trial)

Hoge bloeddruk (hypertensie) is wereldwijd een van de belangrijkste factoren
die bijdraagt aan hart- en vaatziekten en sterfte. Het cardiovasculaire risico
verdubbelt voor elke stijging van de systolische bloeddruk met 20 mmHg. De
langetermijnvoordelen van een verlaging van de systolische bloeddruk (oSBP)
zijn aangetoond in grote klinische onderzoeken. Een analyse van 100 onderzoeken
waarbij ongeveer 600.000 patiënten werden geëvalueerd, toonde aan dat een
verlaging van de oSBP met 10 mmHg geassocieerd is met een risicoreductie van
ernstige cardiovasculaire voorvallen met 20%, coronaire hartziekten met 17%,
beroerte met 27%, hartfalen met 28% en sterfte door alle oorzaken met 13%.
Hoewel er talloze medicijnen worden gebruikt om de bloeddruk onder controle te
houden, zijn er veel patiënten die aanhoudend hoge bloeddruk blijven hebben,
ondanks dat ze medische therapieën volgen. Onderzoekers hebben zich onlangs tot
alternatieve strategieën gewend om hypertensie te behandelen; met name op
apparaten gebaseerde therapieën.
Hypertensie is de meest voorkomende aandoening bij pacemakerpatiënten en treft
ruim 70% van deze patiënten. AVIM-therapie is een nieuw stimulatie-algoritme
dat, wanneer het wordt geïntegreerd in een standaard tweekamerpacemakersysteem,
het bestaande apparaat in staat stelt hypertensie te behandelen en
tegelijkertijd standaard stimulatietherapie af te geven. AVIM-therapie is
geïndiceerd voor de verlaging van de bloeddruk bij patiënten die geïndiceerd
zijn voor een tweekamerpacemaker en die ook ongecontroleerde hypertensie hebben
ondanks het gebruik van antihypertensiva.
Resultaten van de tot nu toe uitgevoerde klinische onderzoeken leveren bewijs
voor de veiligheid en werkzaamheid van AVIM-therapie en rechtvaardigen de
uitvoering van dit onderzoek om de veiligheid, effectiviteit en klinische
bruikbaarheid (waarde van een medische test of behandeling bij het verbeteren
van de patiëntresultaten) van AVIM-therapie aan te tonen. AVIM-therapie wordt
geïntegreerd in het Astra/Azure tweekamerpacemakersysteem van Medtronic, Inc.,
dat al is goedgekeurd voor klinisch gebruik door regelgevende instanties over
de hele wereld. Er zijn strenge tests uitgevoerd om de compatibiliteit van de
AVIM-therapie met de bestaande functies van het Astra/Azure-apparaat te
garanderen. Het Astra/Azure-pacemakersysteem waarin AVIM-therapie is
geïntegreerd, wordt de Astra/Azure DR MRI IPG met AVIM-therapie genoemd.

Het primaire doel van het onderzoek is om te bepalen of AVIM-therapie in
combinatie met medische therapie effectiever is bij het verlagen van de
ambulante systolische bloeddruk (aSBP) en om te bepalen of AVIM-therapie veilig
is.

Dit is een prospectieve, multinationale, gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde,
klinische studie waarin de veiligheid en effectiviteit worden geëvalueerd van
een nieuw AV-intervalmodulatie (AVIM)-algoritme dat is gedownload in een de
novo tweekamerpacemaker van Medtronic. Het onderzoek zal in drie fasen worden
uitgevoerd: 1) Screening/geschiktheid, 2) Dubbelgeblindeerd gerandomiseerd (1
jaar) en 3) Niet-geblindeerd (2 jaar). Patiënten bij wie de implantatie van een
de novo Astra/Azure-pacemaker systeem gepland is, of die al een geïmplanteerd
systeem hebben, en die ook ongecontroleerde hypertensie hebben, kunnen worden
gescreend voor deelname aan dit onderzoek.
Proefpersonen die aan alle criteria voor screening voldoen, worden ingepland en
getest tijdens de geschiktheidsfase; aan het einde van de
geschiktheidsbeoordelingsfase wordt beoordeeld of iemand in aanmerking komt
voor randomisatie.
Proefpersonen die aan het einde van de geschiktheidsbeoordelingsfase niet
voldoen aan de criteria voor randomisatie, worden uit het onderzoek verwijderd.
Bij proefpersonen die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor
randomisatie, wordt de experimentele AVIM Therapy RAMware gedownload naar de
Astra/Azure implanteerbare pulsgenerator (IPG). Na het downloaden wordt de
AVIM-therapie geactiveerd en geprogrammeerd op instellingen die een verlaging
van de systolische bloeddruk (oSBP) van minimaal 5 mmHg bereiken (zie verdere
details beschreven in Paragraaf 12.17 AVIM-therapieparameterinstelling van het
protocol). In aanmerking komende proefpersonen gaan vervolgens de
dubbelgeblindeerde gerandomiseerde fase in en worden 1:1 gerandomiseerd naar
een behandelings- of controlegroep. Bij proefpersonen in de behandelgroep wordt
de AVIM-therapie ingeschakeld en blijven zij antihypertensiva krijgen. Bij
proefpersonen in de controlegroep wordt de AVIM-therapie uitgeschakeld en
blijven zij antihypertensiva en standaard pacemakertherapie krijgen. De
proefpersonen zullen gedurende 12 maanden worden gevolgd in de
dubbelgeblindeerde gerandomiseerde fase en zullen gedurende nog eens 2 jaar
worden gevolgd in een niet-geblindeerde fase. Aan het einde van de
dubbelgeblindeerde gerandomiseerde fase worden alle proefpersonen gedeblindeerd
en krijgen ze de optie om ofwel in de toegewezen gerandomiseerde groep te
blijven, ofwel over te stappen.
Bij alle proefpersonen wordt de experimentele AVIM Therapy RAMware van de
pacemaker verwijderd en wordt deelname gestopt nadat de follow-up van drie jaar
is voltooid.

Het nieuwe AV-intervalmodulatie-algoritme (AVIM) zal worden gedownload naar een tweekamerpacemaker van Medtronic. AVIM Therapy-programmering kan worden ingesteld op: AVIM OFF of AVIM ON, waardoor programmering van verschillende parameters met betrekking tot de toediening van AVIM Therapy mogelijk is. AVIM OFF zorgt ervoor dat de pacemaker werkt als een standaard Azure/Astra DR MRI IPG.

De AVIM-therapie heeft strenge benchtests en voorafgaande preklinische en
klinische onderzoeken ondergaan om de veiligheid en prestaties ervan te
evalueren. Op basis van de resultaten uit preklinische onderzoeken en
onderzoeken bij mensen met hypertensie die een verlaging van de bloeddruk
aantonen en op basis van de risicoanalyse voor Medtronic Azure/Astra DR MRI IPG
met AVIM-therapie, wegen de potentiële voordelen bij de behandeling van
patiënten met ongecontroleerde hypertensie zwaarder dan de potentiële risico's.
.
De implantatie van de Medtronic Azure/Astra DR MRI IPG en stimulatieleads zal
plaatsvinden conform de zorgstandaard. De risico's die verband houden met de
Medtronic Azure/Astra DR MRI IPG en stimulatieleads zijn te vinden in de
apparaatlabels en gebruikershandleidingen voor de goedgekeurde apparaten. Na
het downloaden van de experimentele AVIM-therapie wordt de Medtronic
Azure/Astra DR MRI IPG het onderzoeksapparaat voor het onderzoek.
Potentiële risico's geassocieerd met het AVIM programma zijn: Een te snelle
hartslag, een te trage hartslag, ontwikkeling van ongewone sensaties, gevoelens
van een snel kloppend hart, fladderend of bonzend hart, pijn of ongemak,
symptomen van lage bloeddruk of hoge bloeddruk (licht gevoel in het hoofd,
duizeligheid, bewustzijnsverlies, hoofdpijn, troebel zicht, vermoeidheid of
verminderd inspanningsvermogen), ontwikkeling van hartfalen en/of vermindering
van de linkerventrikelejectiefractie.
Bijkomende risico's en lasten die specifiek zijn voor het onderzoek zijn onder
meer een datalek als gevolg van een inbreuk op de vertrouwelijkheid. Dit zal
echter tot een minimum worden beperkt door samen met de onderzoeker en het
onderzoeksteam een uitgebreide training over gegevensbescherming uit te voeren.
Voor de doeleinden van dit onderzoek worden geen gegevens verzameld die de
proefpersoon kan identificeren . Alle proefpersonen krijgen na inschrijving in
het onderzoek een proefpersoon-ID-nummer toegewezen en dit nummer zal worden
gebruikt voor alle onderzoeksgerelateerde documentatie. De verzamelde
informatie zal uitsluitend worden gebruikt voor de doeleinden van dit
onderzoek. De bloedonderzoeken die voor dit onderzoek nodig zijn, hebben
ongemakken zoals elke bloedafname en omvatten, maar zijn niet beperkt tot,
flauwvallen/licht gevoel in het hoofd, hematoom/blauwe plekken, infectie of de
noodzaak van meerdere naaldprikken om een geschikte ader te lokaliseren.
Gezien de klinische toestand van de deelnemer is het risico niet significant en
weegt het klinische voordeel zwaarder dan het langetermijnrisico. De invloed
van AVIM-therapie op de levensduur van de batterij van de pacemaker heeft geen
andere invloed op de levensduur van de batterij dan die van een patiënt die
100% AV-stimulatie nodig heeft.
Er kan meer tijd nodig zijn van de deelnemers tijdens de studiebezoeken dan
anders niet nodig zou zijn als ze niet aan het onderzoek zouden deelnemen. Het
kan zijn dat deelnemers de onderzoekslocatie vaker en voor langere tijd moeten
bezoeken en aanvullende bloedonderzoeken en bloeddrukmetingen moeten ondergaan.
Alle deelnemers zullen tijdens het onderzoek worden gecontroleerd op het
opsporen van bijwerkingen. Alle patiënten worden geïnformeerd over de mogelijke
risico's via een gedetailleerd patiënteninformatieformulier en een formulier
voor geïnformeerde toestemming. Deelnemers worden aangemoedigd om alles wat hen
zorgen baart, te melden. Er kunnen ook andere onvoorzienbare risico's zijn. Als
er tijdens het onderzoek nieuwe informatie vrijkomt die van invloed kan zijn op
de beslissing van de proefpersoon om mee te doen aan het onderzoek, zullen zij
hiervan op de hoogte worden gesteld.
Om de risico's die aan de proefpersonen verbonden zijn onder controle te houden
of te beperken, zullen gekwalificeerde, ervaren artsen ingezet worden als
onderzoeksartsen, samen met ervaren onderzoekspersoneel om studiebeoordelingen
uit te voeren. Alle betrokkenen bij het onderzoek krijgen voorafgaand aan het
onderzoek een training. CV's en kwalificaties zullen worden gecontroleerd om er
zeker van te zijn dat degenen die bij het onderzoek betrokken zijn, voldoende
zijn opgeleid en gekwalificeerd om hun gedelegeerde verantwoordelijkheden in
het onderzoek uit te voeren. Alle onderzoekers en onderzoekspersoneel zullen
worden getraind op de AVIM Therapy RAMware-gemodificeerde tweekamer-IPG en de
toepassing ervan. Alle bloeddrukmetingen en andere tests die voor het onderzoek
nodig zijn, zullen worden uitgevoerd op een consistente manier met een goed
onderzoeksontwerp. Bovendien kan de AVIM-therapie worden uitgeschakeld en kan
de AVIM Therapy RAMware op elk moment tijdens de uitvoering van het onderzoek,
indien nodig, permanent van het apparaat worden verwijderd