Een prospectief, multicenter, observationeel biomarker-onderzoek naar real-world bewijs voor diepgaande profilering van patiënten met chronische immuungemedieerde ontstekingsziekten van de huid in de dagelijkse praktijk

1.1 Atopische dermatitis (AD)
Atopische dermatitis (AD) is een ontstekingshuidaandoening die een droge huid
veroorzaakt die jeukt. De pathofysiologie van AD is complex en nog steeds niet
volledig begrepen. Genetische vatbaarheid, omgevingsfactoren, afwijkingen van
de epidermale barrière, immunologische stoornissen en dysbiose van de
huidmicrobiota spelen allemaal een rol bij de ziekte en de variabiliteit van
deze mechanismen kan het heterogene karakter van AD verklaren. Het blijft
moeilijk om te onderscheiden welke van deze mechanismen primaire gebeurtenissen
zijn (die AD veroorzaken), secundaire gebeurtenissen (die het gevolg zijn van
AD) of beide (Weidinger et al., 2018). De waarde van op bloed gebaseerde
biomarkers en huidbiopsieën bij patiënten die worden behandeld met systemische
immunosuppressiva en biologische middelen bij AD is in beperkte mate
onderzocht. Analyse van genexpressie in huidbiopsieën heeft bijvoorbeeld
belangrijke informatie onthuld over moleculaire paden die verantwoordelijk zijn
voor het aansturen van ziektepathologie bij een breed scala aan
ontstekingshuidaandoeningen, waaronder AD. Aanvullend onderzoek naar biomarkers
bij AD zou een grote impact kunnen hebben op het begrip van AD, wat zou kunnen
worden opgenomen in de klinische patiëntenzorg.

1.2 Cutane lupus erythematodes (CLE)
Cutane lupus erythematodes (CLE) is een auto-immuunziekte die geïsoleerd op de
huid kan voorkomen of als een manifestatie van systemische lupus erythematodes
(SLE) (Stannard en Kahlenberg, 2016). Subtypen van CLE, die verschillen in
laesiemorfologie en histopathologie, omvatten acute cutane LE (ACLE), subacute
cutane LE (SCLE), intermitterende cutane LE (ICLE), d.w.z. lupus tumidus (LET)
en chronische cutane LE (CCLE). CCLE kan verder worden onderverdeeld in
verschillende subtypen, waaronder (maar niet beperkt tot) cutane discoïde LE
(CDLE) en LE profundus (LEP). De pathogenese en pathofysiologie van CLE worden
niet volledig begrepen. Gezien het complexe en heterogene karakter van de
ziekte, is de identificatie en ontwikkeling van specifieke biomarkers voor
diagnose, ziekte-subtypering, ernst van de ziekte en behandelingsrespons bij
CLE een uitdaging. Slechts enkele biomarkers voor CLE zijn gevalideerd en op
grote schaal opgenomen in de klinische praktijk (Zhu et al., 2021). Type I
interferon-induceerbare eiwitten kunnen potentieel worden gebruikt om de ernst
van de ziekte van SCLE en CDLE te beoordelen (Braunstein et al., 2013).
Bovendien kan een laag complement bij CLE-patiënten verband houden met een
slechte prognose en een verhoogd risico op het ontwikkelen van systemische
ziekte (Vera et al., 2010).

1.3 Chronische spontane urticaria (CSU)
Chronische spontane urticaria (CSU; ook bekend als chronische idiopathische
urticaria) is een ontstekingsaandoening van de huid die wordt gekenmerkt door
de ontwikkeling van systemische jeukende rode galbulten (striemen), met of
zonder diepe weefselzwelling (angio-oedeem) gedurende een periode van >= 6 weken
(Zuberbier 2022) zonder specifieke evocerende factor. De galbulten en het
angio-oedeem die worden geassocieerd met CSU zijn direct toe te schrijven aan
degranulatie van mestcellen. Dit kan worden veroorzaakt door tal van
verschillende stimuli. De pathogenese van CSU wordt niet volledig begrepen en
er is een sterke behoefte aan nieuwe biomarkers voor ziekte-endotypering en
voorspelling van behandelingsrespons.

1.4 Hidradenitis suppurativa (HS)
Hidradenitis suppurativa (HS) heeft een significante impact op de kwaliteit van
leven van patiënten, meer dan veel andere dermatologische ziekten. Wereldwijd
is de prevalentie ongeveer 4% (Jfri et al., 2021). HS komt vaker voor bij
vrouwen en wordt vaak geassocieerd met obesitas, roken, diabetes mellitus,
inflammatoire darmziekte en metabool syndroom (Barlev et al., 2015).

De ziekte begint met folliculaire occlusie in de folliculo-pilosebaceuze
eenheid, wat leidt tot ruptuur en een immuunreactie. Deze reactie omvat de
activering van neutrofiele granulocyten, macrofagen en plasmacellen, samen met
pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukinen (IL-1β, IL-17),
tumornecrosefactor (TNF) en interferon (IFN-γ), waardoor een vicieuze cirkel
van weefselvernietiging ontstaat (Khandalavala et al., 2016; McCarthy et al.,
2022). HS is een pijnlijke, terugkerende aandoening die zacht weefsel aantast
in intertrigineuze regio's zoals de oksels, perianale en perineale gebieden,
billen, liezen, submammair gebied en genitaliën bij vrouwen (Ingram, 2016;
Ezanno et al., 2021). Laesies kunnen variëren van knobbeltjes en abcessen tot
drainerende, onwelriekende sinussen en kunnen zich ontwikkelen tot littekens,
open comedonen en fistels (Margesson & Danby, 2014).

De behandeling van HS is extreem uitdagend vanwege het ontbreken van een
universeel geaccepteerde standaard van zorg en een hoog recidiefpercentage, wat
zowel patiënten als clinici frustreert. Behandelingsstrategieën zijn gericht op
het beheersen van ontstekingen, littekens en gerelateerde comorbiditeiten en
omvatten actuele en systemische medicijnen, biologische middelen en
chirurgische ingrepen. Ondanks het brede scala aan behandelingen is geen enkele
aanpak universeel effectief gebleken.
De impact op de kwaliteit van leven van patiënten is aanzienlijk en het
beheersen van de psychosociale aspecten is cruciaal, aangezien HS gepaard gaat
met pijn, ernstig ongemak en schaamte, wat een diepgaande invloed heeft op het
sociale en mentale functioneren. Bovendien kan een gebrek aan bewustzijn onder
zorgprofessionals leiden tot een verkeerde diagnose en vertragingen in de
juiste behandeling, waardoor de ziekte verergert.

1.5 Cutaan T-cellymfoom (CTCL) subtype mycosis fungoides (MF)
Cutane T-cellymfomen (CTCL) zijn primaire T-cel-afgeleide cutane lymfomen; ze
vertegenwoordigen een groep lymfoproliferatieve aandoeningen die worden
gekenmerkt door lokalisatie van neoplastische T-lymfocyten op de huid. Dit kan
leiden tot huidvlekken en plaques, erythrodermie, jeuk, droge huid en
haaruitval. In gevorderde stadia komen tumoren in de huid voor die vaak gepaard
gaan met cutane en systemische infecties. Mycosis fungoides (MF), dat over het
algemeen traag is in gedrag, en het Sézary-syndroom (SS), een agressieve en
leukemische variant, vormen ongeveer 53% van alle primaire cutane lymfomen en
twee derde van CTCL (Willemze et al., 2019). Staphylococcus aureus (S. aureus)
en zijn toxines blijken positief te correleren met progressie en koloniseren
31% tot 76% van de patiënten in alle stadia en subtypen (Fujii, 2021). Het
stadiëren en diagnosticeren van de progressie van CTCL zijn essentieel voor het
definiëren van een effectieve behandelstrategie. Huidige
behandelingsstrategieën voor CTCL zijn divers en richten zich op
antitumoractiviteit en infectie- en/of huiduitslagbehandeling. CTCL is een
groep maligniteiten die een subset is van non-Hodgkin-lymfomen die afkomstig
zijn van skin-homing T-cellen zonder bewijs van extracutane ziekte op het
moment van diagnose. MF en SS zijn de meest voorkomende CTCL-varianten
(Bastidas Torres et al., 2018; Willemze et al., 2019). MF is de meest
voorkomende (tot 60%) klinische vorm van CTCL en wordt gekenmerkt door
proliferatie van maligne skin-homing T-cellen in een chronische
ontstekingsomgeving in de huid. Er is slechts beperkte informatie beschikbaar
over biomarkers voor de relatie tussen CTCL-varianten, de stadiëring, klinische
symptomen en therapeutische respons.

1.6 Plaque psoriasis (PSO)
Psoriasis is een veelvoorkomende huidaandoening die naar schatting 3% van de
wereldbevolking treft. De meest voorkomende vorm van psoriasis, psoriasis
vulgaris of plaque psoriasis, wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van scherp
begrensde erythemateuze plaques bedekt met witte schilfers. Deze laesies kunnen
over het hele lichaam voorkomen, maar worden het vaakst gezien op het
extensoroppervlak van de gewrichten,

Het doel van het Next Generation ImmunoDermatology-project (financiering NWO,
programma NWA-ORC) is om immuungemedieerde ontstekingsziekten diepgaand te
profileren voor de identificatie van biomarkers die verschillende
ziekte-endotypes kunnen identificeren die de behandelingsrespons kunnen
voorspellen om toekomstige personalisatie van zorg mogelijk te maken. Een groot
deel van het project is gewijd aan deze prospectieve observationele studie in
de dagelijkse praktijk. Het doel is de uitgebreide, multimodale karakterisering
van zes relevante immuungemedieerde ontstekingsziekten van de huid: i)
atopische dermatitis (AD), ii) cutane lupus erythematodes (CLE), iii)
chronische spontane urticaria (CSU), iv) hidradenitis suppurativa (HS), v)
cutaan T-cellymfoom (CTCL) subtype mycosis fungoides (MF) en vi) plaque
psoriasis (PSO). De onderzoeken zullen verschillende aspecten van de ziekte in
kaart brengen, waaronder door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, door de
clinicus gerapporteerde uitkomsten, biofysische, beeldvormende, cellulaire,
microbiologische en moleculaire biomarkers.

Primaire doelstellingen
• Het identificeren van discriminerende biomarkers voor het voorspellen van
(non)respons op behandeling
• Het evalueren van ziektegerelateerde biomarkers in vergelijking met gezonde
vrijwilligers
• Het evalueren van (multi-omics) biomarkers voor ziekte-stratificatie en
(gerichte) behandeling (non)respons in de dagelijkse praktijk van patiënten met
AD, CLE, CSU, HS, MF en PSO

Secundaire doelstellingen
• Het vergelijken van biomarkers tussen verschillende patiënten cohorten
• Het evalueren van veranderingen in biomarkers tijdens behandeling in de tijd

Exploratoire doelstellingen
• Het identificeren van biomarkers in huidweefsel die correleren met
ziekteprogressie of therapierespons
• Het evalueren en vergelijken van genoomprofielen van patiënten
• Het opnemen van aanvullende (beeldvorming) biomarkers in de vergelijking van
profielen en over de tijd

Ziekte-specifieke doelstellingen omvatten:
- Identificatie en evaluatie van de voorspellende waarde van biomarkers voor
ziekte-subtypes voor de werkzaamheid en effectiviteit van CsA, anti-IL4/IL13 en
JAK1-remmers voor AD
- Identificatie en evaluatie van de voorspellende waarde van biomarkers voor
ziekte-subtypes voor de werkzaamheid en effectiviteit van topische
corticosteroïden, hydroxychloroquine en methotrexaat voor patiënten met CLE
- Identificatie en evaluatie van de voorspellende waarde van biomarkers voor
ziekte-subtypes voor de werkzaamheid en effectiviteit van anti-IgE,
cyclosporine A en anti-BTK** voor patiënten met CSU
- Identificatie en evaluatie van de voorspellende waarde van biomarkers voor
ziekte-subtypes voor de werkzaamheid en effectiviteit van anti-TNF en anti-IL17
voor patiënten met HS
- Identificatie en evaluatie van de voorspellende waarde van biomarkers voor
ziekte-subtypes voor de werkzaamheid en effectiviteit van topisch chlormethine,
topische corticosteroïden en fototherapie (PUVA/UV-B) voor patiënten met cutane
T-cel lymfoom subtype MF
- Identificatie en evaluatie van de voorspellende waarde van biomarkers voor
ziekte-subtypes voor de werkzaamheid en effectiviteit van anti-TNF, anti-IL17,
anti-TYK2 en anti-IL23 voor patiënten met PSO
** Zodra goedgekeurd en vergoed in Nederland

Dit is een multicenter, parallel-cohort, open-label, observationeel,
longitudinaal biomarkeronderzoek in een real-world setting, in de dagelijkse
praktijk met een observatieperiode van 1 jaar (Figuur 2). Gezonde proefpersonen
dienen als controlecohort voor de ziektecohorten bij aanvang. In totaal worden
720 patiënten een jaar gevolgd na aanvang van de real-world behandeling in de
reguliere gezondheidszorg. Multimodale parameters worden geëvalueerd vóór de
dosis, in maand 3 (week 12-16); maand 6 (week 24-28) en maand 12 (week 52±3
weken). Een verkennend onderzoek wordt uitgevoerd na toestemming van de
patiënt. In dit onderzoek worden aanvullende biomarkers opgenomen. Bovendien
worden 120 gezonde vrijwilligers zes weken gevolgd. Multimodale parameters
worden geëvalueerd in week 1 en week 6 (±1 week).

Biopten met een diameter van vier millimeter worden genomen om histologie,
immunohistochemie en beeldvormende massacytometrieanalyse van één biopsie te
beoordelen. Biopten van deze kleine omvang hoeven over het algemeen niet te
worden gehecht om te genezen. Een biopsie kan mogelijk een blijvende markering
op de huid achterlaten, daarom worden gezonde proefpersonen met een
voorgeschiedenis van hypertrofische littekens of keloïd uitgesloten. Bij
patiënten wordt een biopsie uitgevoerd op dag 1 en bij EOS (allemaal
optioneel). Resultaten van deze tijdstippen geven een uitgebreid overzicht van
hoe ziektekenmerken en biomarkers van de huid zullen veranderen vóór en na de
behandeling. Gezonde vrijwilligers ondergaan slechts één biopsie op dag 1,
aangezien ze alleen als controlegroep deelnemen.

Samenvattend kan het risico van deelname aan de proef als laag worden
beoordeeld en zijn acceptabel.