Een prospectief, single-cohort, multicenter klinisch onderzoek om de prestaties te evalueren van
POROUS R3C echografieapparaat voor het voorspellen van het fractuurrisico bij mannen en vrouwen van middelbare leeftijd

Korte beschrijving van het echoapparaat

De POROUS R3C is een echoapparaat voor het meten en kwantificeren van
microstructurele, akoestische en visco-elastische eigenschappen in corticaal
bot (in de tibia). Het doel van het apparaat is om de microstructurele,
akoestische en visco-elastische eigenschappen van humaan corticaal bot te
analyseren, om prevalente fracturen (zowel eerdere fracturen als prevalente
wervelfracturen) te onderscheiden en om het fractuurrisico in een ouder
wordende populatie te voorspellen. De bijbehorende software genereert
B-modebeelden voor geleiding en slaat gegevens op voor verdere analyse. Deze
kenmerken zijn gebaseerd op gegevens verkregen door ultrasone beeldvorming en
meting van corticale boteigenschappen. De outputparameters kunnen gebruikt
worden om de kwaliteit van het bot te beoordelen en fysieke biomarkers in
corticaal bot te bepalen. De gestandaardiseerde risicoverhoudingen worden
verkregen uit metingen aan de midshaft tibia en geven een schatting van het
risico op fracturen op verschillende locaties in (bijv. wervelfracturen en
heupfracturen) in een ouder wordende populatie.

Achtergrond van het klinisch onderzoek

Momenteel worden osteoporose en fractuurrisico indirect geëvalueerd door de
beoordeling van risicofactoren en de het meten van botmineraaldichtheid (BMD).
Hoewel BMD momenteel de belangrijkste voorspeller is voor botbreuken die
geassocieerd zijn met osteoporose, komt het merendeel van de breuken voor bij
personen die geen verlaagde BMD-waarde hebben. Hoewel er effectieve medicijnen
beschikbaar zijn, wordt de diagnose van osteoporose vaak helemaal niet herkend
en meestal pas gesteld als er al een botbreuk is opgetreden. Richtlijnen voor
de diagnose van osteoporose bevelen het gebruik van een beoordeling van
fractuurrisicofactoren en de T-Score aan. De T-score wordt afgeleid van de
meting van de areal botmineraaldichtheid (aBMD) door middel van DXA op
belangrijke fractuurplaatsen zoals de lumbale wervelkolom en proximale femur.
DXA wordt beschouwd als de "gouden standaard" voor het meten van de aBMD en het
diagnosticeren van osteoporose.

Epidemiologische gegevens benadrukken de urgentie van het ontwikkelen van
diagnostische hulpmiddelen die de voorspelling van het fractuurrisico kunnen
verbeteren, zodat patiënten kunnen worden behandeld met de juiste medicatie
voor fractuurpreventie. De huidige richtlijnen voor de diagnose en behandeling
van osteoporose laten hiaten in de behandeling zien. Naar schatting wordt in
Duitsland bij ten minste 80% van de mannen en 77% van de vrouwen die baat
zouden hebben bij de behandeling van osteoporose, de diagnose niet gesteld of
geen behandeling gestart. Het POROUS R3C echoapparaat maakt een niet-invasieve,
niet-ioniserende kwantitatieve detectie van microstructurele botveranderingen
mogelijk. In tegenstelling tot een diagnose op basis van een combinatie van
klinische risicofactoren en een relatieve afname van de BMD, maakt het nieuwe
apparaat het mogelijk om veranderingen in de botmicrostructuur eerder te
detecteren en deze veranderingen longitudinaal te volgen. In deze klinische
studie zullen gegevens worden verzameld om relevante, op echo gebaseerde,
fysieke biomarkers vast te stellen voor het voorspellen van het fractuurrisico.

Doel van het onderzoek

Primaire doelstellingen
Deel 1:
- Het vaststellen van een gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van het
fractuurrisico met behulp van het POROUS R3C echografieapparaat op basis van
prevalente fracturen.
Deel 2:
- Het vaststellen van een gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van het
fractuurrisico met behulp van het POROUS R3C echografieapparaat op basis van
incidente fracturen en om het aantonen van de voorspellende waarde van het
afgeleide fractuurrisico.

Secundaire doelstellingen
Deel 1:
- Het vergelijken van de discriminerende eigenschappen van het POROUS R3C
echografieapparaat en de standaard botdichtheidsmeting (DXA) op basis van
prevalente fracturen.
Deel 2:
- Het beoordelen van de veiligheid van het POROUS R3C echografieapparaat door
het monitoren van adverse events die van invloed kunnen zijn op enerzijds de
deelnemers aan en anderzijds de zorgverleners die het apparaat gebruiken.
- Het vergelijken van de voorspellende eigenschappen van het POROUS R3C
echografieapparaat en standaard DXA op basis van incidente fracturen.

Overige (exploratieve) doelstellingen
Deel 1:
- Het beoordelen van de associatie tussen verschillende parameters gemeten door
het POROUS R3C echografieapparaat en specifieke klinische
risicofactoren/indicatoren voor wervel- en heupfracturen (conform) en
prevalente fracturen.
- Het aantonen van de onderscheidende prestaties van het POROUS R3C
echografieapparaat op basis van subgroepen van prevalente fracturen, zoals
heup, wervel- en grote osteoporotische fracturen.
- Referentiegegevens vaststellen voor het ontwikkelen van leeftijdsgematchte
POROUS Z-scores met behulp van het POROUS R3C echografieapparaat op basis van
prevalente fracturen.

Deel 2:
- Het beoordelen van de associatie tussen verschillende parameters gemeten door
het POROUS R3C echografieapparaat en specifieke klinische
risicofactoren/indicatoren voor wervel- en heupfracturen (zoals geschetst door
de DVO) en incidente fracturen.
- Het aantonen van voorspellende prestaties van het POROUS R3C
echografieapparaat op basis van subgroepen van incidente fracturen, bijv.
heup-, wervel- en grote osteoporotische fracturen.
- Het vaststellen van referentiegegevens voor het ontwikkelen van
leeftijdsgematchte POROUS Z-scores met behulp van het POROUS R3C
echografieapparaat op basis van incidente fracturen.
- Het onderzoeken van het behandeleffect van geneesmiddelen voor fractuur
preventie (anti-osteoporose medicatie)
- Het onderzoeken van het behandeleffect van geneesmiddelen waarvan bekend is
dat ze het botmetabolisme beïnvloeden.

Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter prospectief cohortonderzoek naar de voorspellende waarde
van het POROUS R3C echoapparaat voor het bepalen van het fractuurrisico van
mannen en vrouwen vanaf middelbare leeftijd (vanaf 55 jaar).
In deze studie worden gegevens verzameld om een gecorrigeerde
gestandaardiseerde gradiënt van het fractuurrisico vast te stellen met behulp
van het POROUS R3C-echografieapparaat. Daarnaast wordt de voorspellende waarde
van fractuurrisico getest. Daarnaast zullen de prestaties van het POROUS
R3C-echografieapparaat bij de analyse van corticale bot eigenschappen en het
onderscheiden van prevalente fracturen worden geëvalueerd. Deelnemers worden
ingedeeld in verschillende groepen op basis van hun leeftijd (in vijfjaarlijkse
intervallen), geslacht (mannen en vrouwen), en risicostatus voor heup- en
wervelfracturen (d.w.z. hoog risico van >= 2-voudig en laag risico van <
2-voudig verhoogd risico vergeleken met de algemene bevolking van dezelfde
leeftijd en geslacht).

Per deelnemer zijn twee metingen gepland met zowel het onderzoeksapparaat
(POROUS R3C-echografieapparaat bij de tibia) en de comparator (DXA van de
lumbale wervelkolom en proximale femur):
• Meting 1: Bij de start van de studie
• Meting 2: Bij het einde van de studie (EoS).

Deel 1:
In Deel 1 zal informatie over prevalente fracturen worden gebruikt om een
gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van het fractuurrisico vast te
stellen met het POROUS R3C-echografieapparaat. Met andere woorden, Deel 1 heeft
als doel de discriminerende eigenschappen en een gestandaardiseerde gradiënt
van het fractuurrisico vast te stellen op basis van prevalente fracturen.
Bovendien zullen de discriminerende eigenschappen van het POROUS
R3C-echografieapparaat en de standaard botdichtheidsmeting (DXA) worden
vergeleken op basis van prevalente fracturen.

Deel 2:
In Deel 2 zal informatie over het eventuele optreden van nieuwe fracturen
worden gebruikt om een gecorrigeerde gestandaardiseerde gradiënt van het
fractuurrisico vast te stellen met het POROUS R3C-echografieapparaat. Dit wordt
ontwikkeld om de voorspellende prestaties van het afgeleide fractuurrisico aan
te tonen. Met andere woorden, Deel 2 heeft als doel een gestandaardiseerde
gradiënt van het fractuurrisico vast te stellen op basis van nieuwe fracturen.
Bovendien zullen de voorspellende eigenschappen van het POROUS
R3C-echografieapparaat en de standaard botdichtheidsmeting (DXA) worden
vergeleken op basis het eventuele optreden van nieuwe fracturen. De verzameling
van gegevens verkregen door DXA en het POROUS R3C-apparaat tijdens de EoS-visit
wordt gebruikt om veranderingen in de botdichtheid en botmicroarchitectuur te
monitoren in vergelijking met de gegevens verkregen bij de start van de studie.
Echter, alleen meetgegevens verkregen door het POROUS R3C-apparaat bij aanvang
worden gebruikt om het POROUS-Score model en de gestandaardiseerde gradiënt van
fractuurrisico te ontwikkelen (voor Deel 1 en Deel 2).

Interventie Interventie 1 Meting met POROUS R3C ultrageluidapparaat op midshaft tibia De metingen worden uitgevoerd in de centrale antero-mediale tibia-regio. De tibialengte wordt beoordeeld als de afstand tussen de spleet van het mediale kniegewricht en de mediale malleolus. De ultrasone transducer wordt op deze positie aan de huid gekoppeld met behulp van een ultrasone koppelkussen. Vervolgens moet de transducer ongeveer 1 cm boven het huidoppervlak worden geplaatst met behulp van een gelkussen. Conventionele B-mode beelden worden gebruikt om de sonde te positioneren. De sonde moet vervolgens handmatig worden gekanteld totdat het botoppervlak ongeveer normaal is ten opzichte van de richting van de geluidsstraal en de focuspositie wordt aangepast om ongeveer op één lijn te liggen met het periostale botoppervlak. Er moeten scans van het bot worden gemaakt met de CortBS (x2) en Multifocus (x2) methoden. De 3D-opname minimaliseert de operatorafhankelijkheid van de meting. Dit gebeurt handmatig met de probe applicator en sweep module. Straalsturingssequenties moeten worden gebruikt om gefocuste stralen onder verschillende hellingshoeken naar het corticale botoppervlak te sturen. Interventie 2 DXA-meting, lumbale wervelkolom en prox. femur De aBMD van de lumbale wervelkolom en het proximale femur bij aanvang en bij het bezoek aan het einde van de studie na 36 maanden worden beoordeeld via DXA. De volgende DXA-metingen moeten worden uitgevoerd: Wervelkolom L1-4 Heup links (als alternatief heup rechts, als een geldige meting van de linkerheup niet mogelijk is) Interventie 3 VFA op basis van DXA. Als alternatief kan VFA worden vervangen door projectieradiografie. Op DXA gebaseerde beoordeling van wervelfracturen (VFA) van de thoracale en lumbale wervelkolom van T4 tot L5 (als alternatief kan VFA worden vervangen door projectieradiografie van de thoracale wervelkolom T4-T12 en de lumbale wervelkolom L1-L5 indien geen op DXA gebaseerde VFA beschikbaar is. Interventie 4 Bestraling: Projectieradiografie van de thoracale wervelkolom (als alternatief voor VFA op basis van DXA, indien deze niet beschikbaar is). Projectieradiografie van de thoracale wervelkolom T4-T12 en de lumbale wervelkolom L1-L5

Omschrijving en inschatting van belasting en risico

Risico's van het klinisch onderzoek

POROUS R3C is een apparaat dat ultrasone energie in het menselijk lichaam
aanbrengt waar het wordt geresorbeerd. Net als andere ultrasone apparaten zendt
het geen ioniserende straling uit. Risico's in verband met de output van
akoestische niveaus worden verminderd doordat wordt voldaan aan de
toepasselijke norm ISO 60601-2-37. Omdat ultrasone energie al lange tijd wordt
gebruikt en wordt toegepast, kan worden aangenomen dat de risico's van dit
soort energie onder controle zijn.

Veiligheidsincidenten of schadelijke effecten kunnen worden veroorzaakt door de
uitgezonden niet-ioniserende straling, oververhitting van de sonde/transducer,
het vrijkomen van stoffen en onjuiste hygiënemaatregelen.

Een te hoog uitgangsniveau van het apparaat kan thermische stress veroorzaken
in het lichaam van de gemeten deelnemer, wat kan leiden tot ernstig letsel.
Tijdelijke, milde huidirritatie als gevolg van een reactie op de ultrasone gel
komt niet vaak voor, maar is mogelijk.

De veiligheid van de gouden standaard en vergelijkingsmethode DXA is welbekend.
DXA-scannen gaat gepaard met blootstelling aan ioniserende straling in lage
doses. In dit klinische onderzoek bereikt een enkele DXA-scan voor het
beoordelen van BMD-waarden en T-Score een maximale stralingsdosis van ~0,08
mSv. Zelfs als de beoordeling van wervelfracturen wordt uitgevoerd met
conventionele röntgenstralen (als alternatief voor DXA) is de maximale
stralingsdosis ~0,22 mSv. Ter vergelijking: de totale wereldwijde gemiddelde
effectieve dosis van natuurlijk voorkomende achtergrondstraling is ongeveer 2,4
mSv per jaar.

De totale risico's voor de deelnemers aan het onderzoek in verband met het
gebruik van het onderzoeksapparaat en het gebruik van andere technieken in het
klinische onderzoek zijn vanuit het oogpunt van de sponsor aanvaardbaar.

Voordelen van de klinische proef

Deelname aan de klinische studie kan resulteren in een indirect voordeel voor
deelnemers als een diagnose van osteoporose wordt gesteld als resultaat van het
DXA-onderzoek en een vroegtijdige behandeling kan worden gestart (onafhankelijk
van het onderzoek).

Het doel van het onderzoek is om de prestaties van het POROUS R3C-apparaat voor
het voorspellen van fractuurrisico's te evalueren. Deze toename in kennis kan
de basis vormen voor verdere studies naar de verdere ontwikkeling van verfijnde
modellen voor fractuurrisicovoorspelling en de diagnose van osteoporose. Als de
POROUS methode ingeburgerd raakt, heeft deze voordelen ten opzichte van de
huidige gouden standaard DXA: de methode is gebaseerd op ultrasone technologie,
waarbij geen ioniserende straling wordt gebruikt. De gebruikskosten zijn laag
en de beschikbaarheid van het mobiele apparaat zou hoger kunnen zijn dan die
van DXA. Bovendien maakt de directe meting van fysische parameters het mogelijk
om microstructurele, macrostructurele en visco-elastische eigenschappen van het
corticale bot af te leiden die in verband worden gebracht met de pathogenese
van osteoporose. Dit belooft een grotere kenniswinst in vergelijking met de DXA
BMD. Door een 3D-beeld van het corticale bot te reconstrueren, kan de
microarchitectuur van het bot, inclusief osteoporotische poriën, worden
geanalyseerd. Patiënten profiteren van de verbeterde mogelijkheid om het
fractuurrisico te voorspellen en, indien nodig, in een vroeg stadium
therapeutische maatregelen te nemen.

Conclusie van de risicoanalyse

Door het analyseren van de risico's komt de sponsor tot de conclusie dat de
kans dat deelnemers aan het klinische onderzoek voordeel zullen ondervinden
(als gevolg van het incidenteel vinden van osteoporose met DXA) of geen schade
zullen ondervinden van de onderzoeken groter is dan de kans op schade als
gevolg van een restrisico van de gebruikte procedures. Alle restrisico's worden
als aanvaardbaar beschouwd, meestal vanwege de lage waarschijnlijkheid dat ze
zich voordoen. Daarnaast is er het grote algemene voordeel van de toepassing
van POROUS, op voorwaarde dat de methode waarvan de voordelen hier worden
aangetoond, ingeburgerd raakt. Het baten/risicoprofiel wordt daarom
aanvaardbaar geacht voor het klinisch onderzoek.