Thermoradiotherapie voor lokaal gevorderde hoofd-hals kanker patienten - een fase I dosis zoekende studie (TANCA-I)

De prognose van patiënten met stadium III en IV, het zogenaamde lokaal
gevorderde (locally advanced =LA) hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) is
over het algemeen slecht, met een totale vijfjaarsoverleving van slechts 50%
[1, 2]. In Nederland bedraagt de totale incidentie van hoofd-halskanker
ongeveer 3200 per jaar (Nederlandse Kankerregistratie). Stadium I en II HNSCC's
worden behandeld met één enkele modaliteit bestaande uit chirurgie of
radiotherapie (RT), terwijl stadium III en IV (LA-)HNSCC's bij voorkeur worden
behandeld met een gecombineerde modaliteit (chirurgie, RT en/of chemotherapie).
Dit komt door de bovengenoemde lage overlevingskansen die voor een groot deel
afhankelijk zijn van het vermogen om lokale controle te bereiken over de
primaire tumor en regionale lymfeklieren, dus de gebieden met macroscopische
tumor [3, 4]. Thermotherapie heeft het potentieel om zich rechtstreeks te
richten op de gebieden die risico lopen op lokaal falen, vanwege de gerichte
behandeling van alle macroscopische tumorplaatsen.

Bij LA-HNSCC wordt RT over het algemeen toegepast met behulp van de simultane
geïntegreerde boost-techniek (SIB), waarbij een RT-dosis van 54,25 Gy wordt
toegediend aan gebieden met een hoog risico op microscopische tumorcellen en
een dosis van 70 Gy aan de gebieden met een macroscopische tumor. Om de
effectiviteit van de radiotherapiebehandeling te vergroten, vooral in de
macroscopische tumorgebieden, worden cisplatine-chemotherapie of de epidermale
groeifactorreceptor (EFGR)-remmer Cetuximab doorgaans toegevoegd aan de RT in
LA-HNSCC [5, 6]. Bij patiënten ouder dan 70 jaar is de toevoeging van
systemische therapie aan radiotherapie echter discutabel vanwege een gebrek aan
werkzaamheid en verhoogde toxiciteit. Het aanvullende effect van cisplatine op
de overleving wordt niet waargenomen bij patiënten ouder dan 70 jaar en er is
een toename van 6% naar 15% in de afhankelijkheid van sondevoeding na 6 maanden
door chemotherapie met cisplatine [5-7]. Door het ontbreken van een effectieve
sensitisator is de kankerspecifieke overleving bij oudere patiënten slechter
vergeleken met jongere patiënten met een Hazard ratio van 1,53 (95% BI
1,04-2,25) [8]. Omdat RT alleen al leidt tot aanzienlijke toxiciteit bij oudere
patiënten, is voor deze patiënten een nieuwe sensitisator met een laag
toxiciteitsprofiel nodig.

Thermotherapie, ook wel milde hyperthermie genoemd, is het verhogen van de
weefseltemperatuur tot koortsachtige niveaus, tussen 40 en 44 graden Celsius.
Het is bewezen dat thermotherapie effectief is als radio-sensitisator en wordt
vergoed als onderdeel van de routinematige klinische zorg voor patiënten met
baarmoederhalskanker [9, 10]. Preklinisch bewijs suggereert dat thermotherapie
direct cellen doodt die relatief resistent zijn tegen radio- of chemotherapie.
Het remt het herstel van DNA-schade veroorzaakt door radio- of chemotherapie en
verbetert de oxygenatie in het tumorgebied, waardoor het effect van RT wordt
versterkt[11].
In een overzicht van 6 onderzoeken waarin thermotherapie als adjuvans bij RT
bij HNSCC-patiënten werd gebruikt, verbeterde het complete responspercentage
van 39,6% naar 62,5%, vergeleken met RT alleen [12]. Deze resultaten, hoewel
veelbelovend, werden echter verkregen met behulp van zogenaamde oppervlakkige
thermotherapietechnieken, waarbij verwarming slechts tot beperkte diepten
mogelijk was [12]. Wij zijn van mening dat deze oppervlakkige technieken minder
geschikt zijn voor HNSCC, omdat tumoren en lymfeklieren zich meestal dieper in
de weefsels bevinden.

Daarom is op de afdeling radiotherapie van het Erasmus MC de HyperCollar3D
ontwikkeld. Dit is een medisch apparaat dat voor het eerst deze zogenaamde
diepe thermotherapie in het hoofd- en nekgebied mogelijk maakt, terwijl
gevoelige structuren worden vermeden [13, 14]. Het apparaat is uitgerust met
geavanceerde behandelplanningssoftware waarmee de arts het tumorgebied kan
markeren en de energieverdeling kan voorspellen [15].
We hebben gerapporteerd over twee retrospectieve cohorten met behulp van de
HyperCollar (27 patiënten) en het apparaat van de volgende generatie, de
HyperCollar3D (22 patiënten). We gebruikten de apparaten om thermotherapie toe
te passen in een compassievolle gebruiksindicatie; patiënten met een
recidiverend of tweede primair HNSCC na eerdere RT in het hoofd-hals gebied
[16, 17]. In dit laatste cohort hebben we met behulp van de Hypercollar3D een
onverwachte incidentie van acute trismus (beperkte mondopening) maximale graad
II waargenomen bij 4 van de 22 patiënten[17]. Met name na de eerste drie
gevallen van trismus bij de eerste vijf patiënten werd de dosis voor het
tumorgebied verlaagd, waarna bij slechts 1/17 patiënten een trismus werd
waargenomen, wat duidt op een dosis-effectrelatie. Of het optreden van trismus
of andere toxiciteit verband hield met de thermotherapie is niet bekend. Omdat
de dosering van thermotherapie in het verleden empirisch was en de analyse
post-hoc werd uitgevoerd, konden de dosis-effectrelaties niet op betrouwbare
wijze worden bepaald. Bovendien is het ook onduidelijk of de toegepaste dosis
bij deze recidiverende HNSCC-patiënten de optimale dosis zou zijn bij eerder
onbehandelde, primaire HNSCC-patiënten.

We stappen nu af van een *laatste redmiddel/compassionate use*-behandeling in
de setting van herbestraling naar de eerstelijnsbehandeling van primaire
HNSCC-patiënten en daarom stellen we voor om een fase I-studie voor
dosisbepaling uit te voeren. De redenen voor een dosisbepalingsonderzoek zijn
1.) om meer bewijs te verkrijgen van de veiligheid van thermoradiotherapie in
het HN-gebied en 2.) om de hoogste dosis te vinden die aanvaardbaar is en niet
leidt tot onaanvaardbare acute en/of late bijwerkingen. Dit laatste is van
groot belang gezien de temperatuur-effectrelatie van thermotherapie, zoals
duidelijk waargenomen op andere tumorplaatsen [10, 18].

Tot op heden was het niet mogelijk om de temperaturen in het verwarmde gebied
te voorspellen vanwege onbekende tumor- en normale weefselbloedperfusie, die
varieert tussen patiënten en tumoren. Invasieve meting van de temperatuur bij
hoofd- en nektumoren is bijzonder moeilijk, vanwege het onvermogen om de
primaire tumor in de keelholte of het strottenhoofd te bereiken en de risico's
van complicaties zoals bloedingen en infecties. Daarom zal de dosering van
thermotherapie in dit onderzoek niet gebaseerd zijn op gemeten of gemodelleerde
temperaturen, maar in plaats daarvan op de geleverde energie, met een fysieke
eenheid uitgedrukt in Joule/kilogram.

De dosisniveaus in ons onderzoek zijn geselecteerd op basis van eerdere
gegevens van ons centrum en anderen. We houden hierbij rekening met de dosis om
een **therapeutische temperatuurstijging in het doel te bereiken, evenals met
de dosis waarbij toxiciteit werd waargenomen in de normale weefsels ([19, 20]
en niet-gepubliceerde gegevens Erasmus MC). Omdat het primaire eindpunt van
deze studie de aanbevolen phase II dosis (recommended phase II dose = RP2D) is,
bestaande uit haalbaarheid en DLT, hebben we besloten onze dosisescalatie te
baseren op de maximale dosis voor de normale weefsels. Omdat we eerder hebben
waargenomen dat de maximale dosis voor de normale weefsels lineair gecorreleerd
is met de dosis voor het doelwit (niet-gepubliceerde gegevens van het Erasmus
MC), escaleren we op deze manier ook de dosis naar het doelwit op een lineaire
manier.

Bij thermotherapie wordt een streeftemperatuur van minimaal 40 graden Celsius
als therapeutisch beschouwd. Hoewel de dosisescalatie gebaseerd is op de
energie die in dit onderzoek wordt toegepast, streven we er wel naar om waar
mogelijk de doeltemperatuur te bepalen. Met behulp van echografie is het veilig
om een temperatuursonde in de nek in te brengen dichtbij een pathologisch
vergrote lymfeklier (=doel). Om te bepalen of therapeutische temperaturen
worden berei

Hoofddoel:
Om de aanbevolen phase II dosis (recommended phase II dose = RP2D) van
thermoradiotherapie bij LA-HNSCC-patiënten te bepalen.

Secundaire doelstelling(en):

• Evalueren van de lokale controle, de ziektevrije overleving en de algehele
overleving van thermoradiotherapie.

• Doelmatige responsrate drie maanden na thermoradiotherapie, gedefinieerd als
radiologische respons op CT-scans of MRI met of zonder histopathologische
bevestiging van residuele ziekte.

• Evalueren van de door de arts en de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten over
acute en late toxiciteit na thermoradiotherapie.

• Meten van de bereikte doeltemperaturen (bij geselecteerde patiënten)

• Het evalueren van de veiligheid en prestaties van de HyperCollar3D

De veiligheid van de toevoeging van thermotherapie aan radiotherapie zal worden
geëvalueerd in een fase I dosisbepalingsonderzoek. Per groep patiënten zal de
dosis thermotherapie worden verhoogd en zullen de verdraagbaarheid en
toxiciteit nauwlettend worden gevolgd. De dosisniveaus voor thermotherapie
worden hieronder beschreven. Het primaire eindpunt van deze studie is de
aanbevolen phase II dosis (recommended phase II dose = RP2D) van
thermotherapie toegevoegd aan radiotherapie.

De RP2D wordt gedefinieerd als het dosisniveau onder het dosisniveau waarbij
een van deze gebeurtenissen optreedt:
1. de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) trismus is niet hoger dan
de uitgangswaarde bij radiotherapie monotherapie
2. elk optreden van ernstige DLT
3. de onhaalbaarheid om het dosisniveau toe te passen bedraagt **meer dan 33%
(regels voor haalbaarheid/verdraagbaarheid worden beschreven in rubriek 4).


Grondgedachte van de DLT-definitie
In eerdere cohorten hebben we geen verhoogde late toxiciteit waargenomen anders
dan trismus (beperkte mondopening) maximale graad II na thermoradiotherapie bij
4/22 patiënten. Daarom is trismus een potentiële toxiciteit die dosisbeperkend
kan zijn. Uit een recent onderzoek van de groep van prof. Dijkstra (UMCG)
rapporteerde over de incidentie van trismus zes maanden na de behandeling bij
HNSSC-patiënten die werden behandeld met radiotherapie [19]. Trismus werd
gedefinieerd als een mondopening van <=35 mm, die potentieel alle
CTCAE-gradaties omvatte, maar vooral graad I trismus (persoonlijke communicatie
dr. Dijkstra). De incidentie van nieuwe trismus bij patiënten die vóór de
behandeling geen trismus hadden, was 28% tot 6 maanden na de behandeling [20].

Daarom wordt de RP2D beschouwd als de dosis waarbij de incidentie van de
DLT-trismus (gedefinieerd door een mondopening van <=35 mm) tot 6 maanden
maximaal 28% bedraagt. DLT's worden bewaakt met behulp van het hieronder
beschreven TITE-BOIN-ontwerp.

Dosis-escalatieontwerp en DLT-trismus:
Een TITE-BOIN-ontwerp zal worden gebruikt om dosisescalaties te begeleiden met
betrekking tot de DLT *trismus* zoals gedefinieerd door een mondopening van
<=35 mm tot 6 maanden. Er werd gebruik gemaakt van een Uniforme,
niet-informatieve Prior voor het optreden van DLT (d.w.z. a priori is het even
waarschijnlijk dat de huidige dosis onder, gelijk aan of boven de RP2D ligt).
De doeltoxiciteitswaarschijnlijkheid, d.w.z. de toxiciteitswaarschijnlijkheid
van de RP2D was gespecificeerd op 28%. Er werd een grenswaarschijnlijkheid van
0,95 gespecificeerd om een te giftige dosis voor de veiligheid te elimineren.
Dit betekent dat een dosis wordt geëlimineerd als de posterieure
waarschijnlijkheid dat de huidige dosis boven de RP2D ligt meer dan 95% is
(deze waarde is de algemene aanbeveling in BOIN-ontwerpen). Er zijn 5
dosisniveaus gedefinieerd (zie paragraaf 4). Eerst zullen cohorten van drie
patiënten worden behandeld op dosisniveau 1 en 2, omdat deze zeer veilig zijn
gekozen, en daarna zullen cohorten van zes patiënten worden gebruikt.

Het eerste cohort van drie patiënten zal worden behandeld op dosisniveau 2 en
daarna zullen cohorten van zes patiënten worden behandeld.

De escalatieregels voor de dosisniveaus 1 en 2 staan **vermeld in tabel 1 in
het studieprotocol; bij deze dosisniveaus worden 3 patiënten per cohort
behandeld:

De escalatieregels voor de dosisniveaus 3, 4 en 5 staan **vermeld in tabel 2 in
het studieprotocol; bij deze dosisniveaus zullen 6 patiënten per cohort worden
behandeld

Operationele kenmerken
De operationele kenmerken van het ontwerp na de eerste 6 patiënten werden
onderzocht door middel van simulatie met behulp van de BOIN-software ontwikkeld
door het MD Anderson Cancer Center, versie 1.1.0. Er werden zes scenario's
onderzocht, die elk tot een andere echte RP2D behoorden. De simulatie werd
gestart op dosisniveau 3 en er werd aangenomen dat er nog 24 patiënten zouden
worden behandeld, waarbij de opbouw een Poisson-proces zou volgen met een
frequentieparameter van 1 patiënt per maand. Uit de operationele kenmerken
blijkt dat het ontwerp met grote waarschijnlijkheid de werkelijke RP2D, indien
aanwezig, selecteert en meer patiënten toewijst aan de dosisniveaus waarbij de
DLT-snelheid het dichtst bij de doelstelling van 0,28 ligt.

Naast trismus zoals geobjectiveerd door een mondopening van <=35 mm tot 6
maanden, definiëren we de volgende toxiciteiten tot 6 maanden als ernstige DLT:
• Trismus graad III
• Graad IV mucositis
• Graad IV dermatitis
• Graad III of IV osteo- of wekedelennecrose
• Graad IV brandwond
• Graad IV tumorbloeding
• Graad IV laryngeaal oedeem

Deze ernstige DLT's zullen naar verwachting helemaal niet optreden:
Daarom zal, zodra 1 enkele ernstige DLT (zoals hierboven gedefinieerd) wordt
waargenomen, het dosisniveau onmiddellijk worden gesloten voor opname van
nieuwe patiënten, ongeacht enige escalatieregel uit het TiTE-BOIN-ontwerp. Deze
regels worden alleen gebruikt voor trismus als gewone DLT (d.w.z. een
mondopening van <=35 mm, maar niet voor trismus graad II (=trismus waarvoor
kleine hapjes, zacht voedsel of puree nodig is) of trismus graad III (trismus
resulteert in het onvermogen om voldoende te hydrateren of voedsel oraal in te
nemen).

In dit onderzoek in één centrum zullen de lokale datamanager en de lokale
onderzoeker ervoor zorgen dat de onderzoeksdatabase (e-CRF) up-to-date blijft,
zodat alle patiënten die zijn ingeschreven voor een bepaald dosisniveau
(maximaal 11/12) op de hoogte zijn van de DLT op het moment waarop een nieuwe
patiënt wordt opgenomen.

Algemene beschrijving van onderzoeksbehandeling Voorbereiding behandeling: De voorbereidingen voor de thermotherapiebehandeling vinden plaats op de afdeling radiotherapie. Eerst wordt een geïndividualiseerd hoofdkussen en neusbrugfixatie gemaakt om het hoofd te kunnen fixeren, en tegelijkertijd zoveel mogelijk ruimte over te laten voor koeling van het hoofd. Er zal ook een geïndividualiseerde tandafdruk worden gemaakt, om de orale temperatuursonde op het slijmvlies van de wang te bevestigen. Vervolgens krijgt de patiënt in deze vaste positie een CT-scan. Vervolgens wordt de patiënt in de HyperCollar3D gepositioneerd om de optimale positionering in het apparaat te controleren en vast te leggen. Dit laatste is nodig voor een optimale behandelplanning. De gietstukken, CT-scans en voorbereiding op het apparaat worden allemaal op dezelfde dag uitgevoerd, maar vergen één extra ziekenhuisbezoek voor de patiënt Vóór elke thermotherapiebehandeling wordt een thermometriesonde intra-oraal geplaatst met behulp van de bijtmal en worden thermometers op de huid van de nek en wangen geplaatst. De patiënt wordt in de Hypercollar3D-applicator geplaatst en de waterbolus wordt rond de nek en wangen gevuld. Tijdens elke thermotherapiebehandeling wordt de patiënt geïnstrueerd om elk onaangenaam gevoel, zoals een branderig gevoel, druk of pijn, te melden. Door de energietoevoer kortstondig (30 sec) uit te schakelen, wordt vastgesteld of de pijn door het stralingsvermogen is veroorzaakt. Als dit het geval is, worden de behandelinstellingen (fase en amplitude) en/of het toegepaste vermogen aangepast. Bij huidklachten kunnen waterkoelzakken worden toegepast. De behandeling omvat een opwarmtijd van ongeveer 15 minuten waarin de energie langzaam wordt verhoogd tot het maximale dosistempo. Daarna volgt een steady state fase van 60 minuten, waarin de energiedepositie op een constanter niveau wordt gehouden. Thermotherapie wordt wekelijks toegepast na de radiotherapiefractie, ongeveer binnen 2 uur. Bij aanvullende toestemming voor invasieve thermometrie zal tijdens één of twee van de thermotherapiesessies door een hoofd-halschirurg of interventieradioloog onder plaatselijke verdoving en echografie een katheter dichtbij een pathologische lymfeklier in de nek worden geplaatst (om te voorkomen dat er punctie van de halsslagader of halsader). Deze katheter wordt tijdens één of twee thermotherapiebehandeling gebruikt voor invasieve thermometrie en wordt daarna direct verwijderd. Daarom zal de katheter alleen op zijn plaats zitten als de patiënt in het ziekenhuis is. Dosisescalatie en haalbaarheidsregels Het primaire doelwit van de thermotherapiebehandeling is het bruto tumorvolume van de primaire tumor en eventuele pathologische lymfeklieren, vanaf nu het >doel> genoemd. De thermotherapiedosis wordt uitgedrukt als de Specific Absorption Rate (SAR), waarmee de afgegeven elektromagnetische energie aan het doelweefsel en aan gezonde weefsels wordt gekwantificeerd. Om de SAR voor het doel te optimaliseren en de SAR voor gezonde weefsels te minimaliseren, wordt de in-silico behandelplanning uitgevoerd op basis van de verkregen CT-scan in de behandelpositie. Vanuit dit thermotherapie behandelplan zijn de maximale SAR naar het doel en de maximale SAR naar gezonde weefsels (ook wel SAR hotspot genoemd) belangrijke parameters. Uit eerdere klinische thermotherapieplannen is gebleken dat de relatie tussen SAR in het doelwit en SAR-hotspot sterk geassocieerd is en lineair is. De verdraagbaarheid en waarschijnlijke toxiciteit houden meer verband met SAR voor gezonde weefsels dan met SAR voor het doelwit/de tumor. Daarom kiezen we de SAR-hotspot als dosisparameter waarmee we onze thermotherapiebehandelingen kunnen escaleren. De beoogde dosisniveaus zijn: 1. SAR voor normaal weefsel in het behandelplan= 40 W/kg 2. SAR voor normaal weefsel in het behandelplan= 75 W/kg 3. SAR voor normaal weefsel in het behandelplan= 100 W/kg 4. SAR voor normaal weefsel in het behandelplan= 125 W/kg 5. SAR voor normaal weefsel in het behandelplan= 150 W/kg Verdraagbaarheid van de onderzoeksbehandeling In geval van pijn of ongemak tijdens de thermotherapiebehandeling zal optimalisatie van het thermotherapie behandelplan real-time/online plaatsvinden, resulterend in vervanging van de maximale SAR naar een andere plaats binnen het normale weefsel. Om de SAR voor normaal weefsel te behouden, is optimalisatie alleen toegestaan >>als de geleverde energie aan normale weefsels als geheel behouden blijft. Als het behoud van de geleverde energie aan normale weefsels niet mogelijk is, is een maximale afname van 20 procent toegestaan, gedurende niet meer dan 10 van de 60 minuten tijdens de stabiele verwarming. Wanneer meer dan 20 procent vermogensreductie nodig is en/of wanneer 10 minuten met minder vermogen (tot 20 procent) worden overschreden, wordt de fractie niet haalbaar geacht om toe te passen. Als 2 of meer van de 4 thermotherapiefracties in het HYDRA-fractioneringsschema (20 fracties = 4 weken) of 3 of meer van de 7 thermotherapiefracties in het normaal gefractioneerde schema (7 weken/fracties voor niet-geaccelereerde en 6 weken/fracties voor geaccelereerde radiotherapie) niet worden toegepast vanwege onhaalbaarheid zoals hierboven gedefinieerd wordt dat dosisniveau voor die individuele patiënt niet haalbaar geacht. Thermotherapiefracties die niet zijn toegepast vanwege logistieke en/of sociale redenen en/of medische redenen die geen verband houden met de onderzoeksbehandeling, zijn uitgesloten van deze regels. Als het niet haalbaar is om de beoogde dosis toe te passen bij >33% van de patiënten per dosisniveaugroep (2 van de 3 patiënten of 3 van de 6 patiënten of 5 van de 12 patiënten), wordt het beoogde dosisniveau als ondraaglijk beschouwd (zie paragraaf 2). Als een bepaald dosisniveau volgens de bovenstaande regels ondraaglijk blijkt te zijn, wordt een uitbreidingscohort van vorige dosis level gedaan met maximaal 3 patiënten voor dosisniveau 1 of 2 en maximaal 6 patiënten voor dosisniveau 3,4 of 5 tot maximaal 12 patiënten behandeld (binnen de limiet van maximaal 30 patiënten). Overigens wordt aan patiënten voor wie het dosisniveau onhaalbaar wordt geacht om de resterende thermotherapiefracties toe te passen, aangeboden om de resterende thermotherapiefracties af te werken met het vorige dosisniveau dat als haalbaar en draaglijk werd beschouwd.

Patiënten met een lokaal gevorderd (LA)-HNSCC hebben een hoog risico op
locoregionale recidieven na primaire radiotherapie en hebben daarom een
indicatie voor radiosensibilisatie, meestal uitgevoerd met Cisplatin. Vanwege
leeftijd en comorbiditeit kan Cisplatin niet bij alle patiënten worden
toegepast. We selecteren deze patiënten voor ons onderzoek vanwege 1.) de
noodzaak voor behandelingintensivering, terwijl 2.) er geen effectieve
radiosensibilisator beschikbaar is.

Bekende acute bijwerkingen van thermotherapie op andere ziektesites zijn
verhoogde vermoeidheid, lokale pijn en een kleine kans op een zelflimiterende
brandwond. Bij salvage/re-irradiatie HNSCC-patiënten hebben we eerder
thermotherapie toegepast in een compassionate use setting. We observeerden geen
acute of late toxiciteiten die mogelijk aan de thermotherapie toegeschreven
konden worden, behalve acute graad I-II trismus bij 4/22 patiënten. Voor de
eerstelijnsbehandeling geloven we dat een dosis-vindingsstudie gerechtvaardigd
is om twee redenen: 1.) om de veiligheid van thermoradiotherapie in het hoofd-
en halsgebied te bewijzen en 2.) om de hoogste dosis te vinden die verdragen
wordt en geen verhoogde acute en late toxiciteit veroorzaakt in vergelijking
met alleen radiotherapie.

Dit laatste is belangrijk, aangezien er voor thermotherapie op andere
tumorlokaties een duidelijke dosis/temperatuur-effectrelatie is gerapporteerd.
Het waarborgen van de klinische veiligheid en het kennen van de maximaal
verdraagbare dosis van thermotherapie zijn beide cruciale factoren, gezien een
mogelijke toekomstige fase II-studie -niet in dit protocol- om de effectiviteit
van thermoradiotherapie bij HNSCC-patiënten verder te verkennen.

Samenvattend, we zullen een fase I dosis-zoekende studie uitvoeren van
thermoradiotherapie bij HNSCC-patiënten die in aanmerking komen voor
eerstelijns radiotherapiebehandeling. Patiënten die thermoradiotherapie
ondergaan in deze studie zouden een potentieel voordeel kunnen hebben,
aangezien ze mogelijk een hogere kans op tumorcontrole ervaren in vergelijking
met alleen radiotherapie.