Een klinische studie om de veiligheid en haalbaarheid van recidiverende P. vivax-gecontroleerde humane malaria-infectie te beoordelen door middel van experimentele sporozoïeteninfectie van gezonde malaria-naïeve Britse volwassenen, en om parasietgroei en immuunresponsen op primaire en recidiverende P. vivax-infectie te karakteriseren.

Plasmodium vivax is de op één na belangrijkste malariaparasiet en vormt een
aanzienlijke belasting voor de ziekte en de gezondheid. De meeste gevallen van
P. vivax malaria worden veroorzaakt door recidiefinfecties. De eliminatie van
P. vivax hypnozoiten is daarom een essentieel onderdeel in het streven naar de
uitroeiing van malaria. De huidige beschikbare geneesmiddelen zijn echter niet
geschikt voor dit doel vanwege contra-indicaties, polymorfismen die
geassocieerd worden met een slecht metabolisme en een gedeeltelijke
werkzaamheid. Nieuwe geneesmiddelentherapieën tegen hypnozoieten zijn nodig.
Daarnaast moeten kandidaat-vaccins tegen P. vivax aantoonbaar effectief zijn in
het voorkomen van de ontwikkeling van hypnozoiten om een zinvolle impact te
hebben op de incidentie en verdere overdracht van P. vivax. De huidige in vitro
strategieën voor het onderzoeken van nieuwe medicijnen en vaccins worden
gehinderd door het onvermogen om een langdurige kweek van P. vivax parasieten
te produceren, terwijl *real world* studies van recidiverende P. vivax ziekte
worden verstoord door een niet kwantificeerbare bijdrage van primaire
herinfecties en heterologe recidieven. Daarom hebben we nieuwe gecontroleerde
onderzoeksmethoden nodig om ons begrip van homologe hypnozoiet reactivatie te
verbeteren en een platform te bieden voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën
(curatief of preventief) tegen recidiverende P. vivax malaria.

Hoofddoel: Beoordelen van de veiligheid, haalbaarheid en frequentie van
recidiverende P. vivax PvW1-infectie na experimentele sporozoiet-toediening van
gecontroleerde humane malaria-infectie (CHMI).

Secundaire doel: De immuunrespons op primaire en recidiverende P. vivax
PvW1-infectie beoordelen

niet gerandomiseerde, open-label experimentele studie

Alle particiapenten ondergaan CHMI met P.vivax geinfecteerde Anopheles muggen. Tevens krijgen ze een Malarone dan wel Riamet als behandeling tegen het bloed-stadium van malaria. Dit krijgen ze na CHMI en na recidiverende infecties. Aan het einde van de studie worden ze behandeld met Primaquine.

- Muggenbeten: Deelnemers zullen CHMI ondergaan door muggenbeten. Muggenbeten
kunnen lokale ontstekingsreacties veroorzaken met roodheid, jeuk, zwelling,
schilfering en/of gevoeligheid. Plaatselijke antihistaminecrème voor tweemaal
daags gebruik gedurende 3 dagen na de muggenbeet wordt op de dag van de CHMI
aan beide deelnemers verstrekt. Ernstige allergische reacties, waaronder
anafylaxie, zijn tot nu toe niet waargenomen in CHMI-onderzoeken, maar zouden
theoretisch wel kunnen optreden. Om deze reden worden de deelnemers ingeënt in
een ruimte waar Advanced Life Support getrainde artsen en een defibrillator
onmiddellijk beschikbaar zijn.
-Flebotomie: Het geplande totale bloedvolume dat wordt afgenomen tijdens de
onderzoeksperiode is ongeveer 477 ml. Deelnemers zullen nooit 470 ml bloed in
één keer geven; het maximale volume dat ze in één bezoek zullen geven is 83 ml,
dus we verwachten niet dat ze een hoge frequentie van symptomen zullen melden
op het moment van of net na de bloeddonatie. Ze zullen tijdens de bloeddonatie
nauwlettend worden gevolgd en het hemoglobinegehalte zal regelmatig worden
gecontroleerd, zoals beschreven in de onderzoeksprocedures. Hoewel het
bijkomende effect van malaria-infectie op mogelijke bloedarmoede wordt erkend,
zijn we ervan overtuigd dat het verwachte totale bloedvolume onze deelnemers
niet in gevaar zal brengen.
-Venapunctie: Er kunnen kleine blauwe plekken, plaatselijke gevoeligheid,
pre-syncopale symptomen of syncope (zelden) optreden bij venapunctie of
canulatie. Om deze risico's te beperken, worden venepunctie en cannulatie
uitgevoerd door goed opgeleid personeel.
-Risico op andere infecties: De challenge-agent: PvW1 is geproduceerd van een
prospectief gescreende en geïnfecteerde donor met een universele bloedgroep die
voldoet aan alle criteria voor bloeddonatie. Alle procedures met betrekking tot
de productie van het bloedinoculum werden uitgevoerd onder strikte
kwaliteitsborging. Het inoculum is veilig gebruikt bij 37 malaria-naïeve
deelnemers in het Verenigd Koninkrijk en bij 8 deelnemers in Nederland. De met
het plasmosium geïnfecteerde muggen zullen worden gemaakt door het Radboud
Universitair Medisch Centrum (RUMC) in Nijmegen, waar gezonde deelnemers zullen
worden geïnoculeerd met PvW1. Deze deelnemers zullen vergelijkbare strenge
veiligheidstesten ondergaan. Dit omvat screening op bloedoverdraagbare
infecties (HIV, Hepatitis B en Hepatitis C), West-Nijl virus (een door muggen
overgedragen ziekte die voorkomt in West-Europa) door middel van PCR-test, en
andere relevante door muggen overgedragen ziekten als dit wordt aangegeven door
de reisgeschiedenis. Het bloed van deze deelnemers wordt vervolgens gevoerd aan
muggen die zijn opgekweekt onder zorgvuldig gecontroleerde
laboratoriumomstandigheden. Het zijn deze in het laboratorium gekweekte muggen
die de deelnemers aan onze studie zullen bijten om ze te infecteren met PvW1.
Door dit uitgebreide repertoire van veiligheidstesten die zijn uitgevoerd, is
het risico van overdracht van andere infecties dan PvW1 op onze deelnemers
extreem laag.
-P. vivax malaria: Het belangrijkste risico van P. vivax malaria zijn symptomen
van systemische ontsteking, zoals vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en myalgie.
Het wordt vaak gekarakteriseerd als *goedaardige tertiaire malaria* omdat, in
tegenstelling tot P. falciparum malaria, het risico op complicaties bij gezonde
volwassenen met een recent opgelopen infectie extreem laag is.
Terugvalinfecties kunnen op elk moment tijdens de studieperiode optreden en het
exacte aantal dat verwacht kan worden is onbekend. Deze onzekerheid zal aan de
deelnemers worden benadrukt. Ze zullen worden geadviseerd om contact op te
nemen met het onderzoeksteam als ze symptomen van een malaria-infectie met
terugval ontwikkelen, zodat een snelle behandeling kan worden gestart.
-Terugkerende P. vivax malaria na Primaquine behandeling: Infectie met P. vivax
malaria brengt een risico van voortdurende recidiefziekte met zich mee als de
behandeling tegen hypnozoiten niet optimaal is. Dit risico wordt
geminimaliseerd door deelnemers een 14-daagse kuur met hoge dosering Primaquine
(30 mg eenmaal daags) te geven aan het einde van de persoonlijke follow-up.
Daarnaast zullen we deelnemers screenen op hun vermogen om Primaquine effectief
te metaboliseren door het CYP2D6 genotype te controleren. Alleen deelnemers met
de status *hoogmetaboliseerder* worden voor het onderzoek ingeschreven. Na
beëindiging van de Primaquine-behandeling worden deelnemers tweewekelijks per
e-mail gevolgd tot 1 jaar na CHMI en daarna jaarlijks tot het einde van de
studie (5 jaar na CHMI).