Dynamische beoordeling van CSF-mobiliteit en bloed-CSF-uitwisseling tijdens waken en slaapstadia: hersenreinigingsstudie

De hersenen hebben geen conventionele lymfevaten. In plaats daarvan maken ze
gebruik van het glymfatische systeem om opgeloste stoffen, zoals metabolieten
en eiwitten, te verwijderen door cerebrospinale vloeistof (CSV) uit te wisselen
met interstitiële vloeistof (ISF) via de perivasculaire ruimten (Iliff et al.,
2012; Nedergaard en Goldman, 2020).

Verschillende fysieke krachten drijven de hersenreiniging aan, waaronder
diffusie, drukgedreven stroming en menging. Oscillaties door arteriële
pulsaties (~1 Hz), ademhalingskrachten (~0,2 Hz) en vasomotorische activiteit
(~0,1 Hz) bevorderen de beweging van opgeloste stoffen door de perivasculaire
ruimten (Iliff et al., 2013; van Veluw et al., 2020). Hersenreiniging is het
meest actief tijdens de slaap, met name tijdens slow-wave sleep (SWS), wanneer
de interstitiële ruimte met ~60% toeneemt, wat de uitwisseling tussen CSV en
ISF vergemakkelijkt (Xie et al., 2013).

Verminderde glymfatische klaring wordt in verband gebracht met eiwitaggregatie
en dementie (Nedergaard en Goldman, 2020). Met wereldwijd toenemende dementie
zou het begrijpen van de hersenreinigingsmechanismen kunnen bijdragen aan
therapeutische strategieën.

Technieken zoals tracerinjectie en diffusiegewogen MRI (dwMRI) worden gebruikt
om glymfatische stroming te bestuderen. Onderzoek bij mensen heeft aangetoond
dat er een hersenbrede CSV-versterking optreedt na intrathecale
gadoliniuminjectie, maar invasieve methoden beperken het wijdverspreide gebruik
(Eide en Ringstad, 2015; Ringstad et al., 2017). Niet-invasieve beeldvorming,
waaronder MRI-gebaseerde CSV-stroommetingen, biedt een veelbelovend alternatief
(Fultz et al., 2019; Helakari et al., 2022).

Deze studie heeft als doel te onderzoeken hoe verschillende waak- en
slaapstadia de beweging/uitwisseling van CSV beïnvloeden, met behulp van zowel
7T als 3T MRI-scanners. De 7T-scanner biedt hogeresolutiebeelden van de
mobiliteit van CSV tijdens slaap en waaktoestand, terwijl de 3T-scanner
hemodynamische veranderingen en CSV-secretie onderzoekt die verband houden met
hersenreiniging (Petitclerc et al., 2021).

Primaire Doelstelling:

De centrale focus van de 7T-studie is het onderzoeken van de invloed van slaap
en de verschillende stadia ervan, met name de langzame golf slaap, op de
mobiliteit van het cerebrospinale vocht (CSF) binnen perivaskulaire ruimtes.

Het primaire doel van het 3T-experiment is het verkennen van de invloed van
slaap, met inbegrip van verschillende slaapstadia, met bijzondere nadruk op
langzame golf slaap, op de uitwisseling van water tussen bloed en CSF.

Secundaire Doelstellingen:

Daarnaast heeft de studie tot doel de correlatie te onderzoeken tussen de
mobiliteit van CSF in perivaskulaire ruimtes en aandrijvende krachten zoals
hart- en ademhalingsoscillaties, die de helderheid van de hersenen bevorderen.
Er wordt geprobeerd te verduidelijken hoe deze fysiologische fenomenen de
dynamiek van CSF en de afvoer van afvalproducten in de hersenen beïnvloeden.

Verder heeft de studie tot doel de relatie te verkennen tussen veranderingen in
CSF-mobiliteit en verschillende slaap-waakkenmerken vóór het experiment, zoals
chronotype en slaapgewoonten. Door deze associaties te onderzoeken, probeert
het onderzoek te begrijpen hoe individuele verschillen in slaappatronen de
dynamiek van CSF in perivaskulaire ruimtes tijdens wakker zijn en slapen
beïnvloeden. Dit aspect van de studie is verkennend van aard.

Als een aanvullende secundaire doelstelling zullen we de relatie tussen
'CSF-golven' (Fultz et al., 2019; Eiling et al., 2024) en CSF-mobiliteit
onderzoeken en karakteriseren, wat een dieper begrip zal bieden van de
potentiële link tussen CSF-stroom in de vierde ventrikel en CSF-mobiliteit rond
de perivaskulaire ruimte.

3T Secundaire Doelstellingen:

Als secundaire doelstelling willen we onderzoeken hoe slaapstadia de
perfusiemetingen beïnvloeden. Bovendien zijn we van plan correlaties vast te
stellen tussen veranderingen in hartslagvariabiliteit*indicatief voor
sympathische en parasympathische activiteit*en CSF-productie tijdens
waakzaamheid en verschillende slaapstadia. Onze hypothese is dat een afname van
de sympathische toon en een toename van de parasympathische dominantie zal
worden gekoppeld aan een verhoogde CSF-productie in het choroïde plexus.
Daarnaast zijn we van plan de effecten op CSF-productie buiten het choroïde
plexus te onderzoeken.

Deze studie zal plaatsvinden in het Leids Universitair Medisch Centrum met
behulp van 7T en 3T MRI-scanners. Jonge, gezonde deelnemers (18-40 jaar) zullen
worden geworven via advertenties en mond-tot-mondreclame door ons
onderzoeksteam. Informatiefolders zullen beschikbaar zijn voor alle deelnemers
die interesse tonen in de studie en zullen via e-mail worden verstuurd.

Tijdens het screeningsbezoek zal geïnformeerde toestemming worden verkregen, en
deelnemers zullen een medisch vragenformulier en vragenlijsten over
slaapgewoonten invullen, waaronder de Insomnia Severity Index, de Epworth
Sleepiness Scale, de Pittsburgh Sleep Quality Index, en de Horne-Østberg
Morningness Eveningness Questionnaire. De deelnemers zullen ook een dagelijkse
slaapdagboek bijhouden gedurende een week voorafgaand aan de scan en een
Actigraph-apparaat dragen om slaappatronen te monitoren.

De nacht voorafgaand aan de scan zullen deelnemers gevraagd worden hun slaap te
beperken tot minder dan vier uur, waarbij de naleving wordt bevestigd via
Actigraphie en een telefoontje in de ochtend. Voor de scan zullen deelnemers de
Karolinska Sleepiness Scale invullen.

De nachtscan zal beginnen om 22:00 uur, met een maximale sessie van 2,5 uur. De
slaaptoestand, hartslag en ademhaling zullen worden gemonitord met behulp van
EEG, pulsoxymetrie en een ademhalingsband. Als deelnemers niet binnen het
eerste uur in slaap kunnen vallen, zal de scan worden stopgezet.

Na de scan zullen deelnemers een subjectieve slaapvragenlijst invullen, en er
zal een taxidienst worden geregeld voor hun terugreis naar huis. Deelnemers
ontvangen een cadeaukaart ter waarde van 100 euro voor hun deelname.

Het 7T MRI-systeem, dat sinds de jaren 90 veelvuldig wordt gebruikt, heeft geen
ernstige bijwerkingen (SAE's) gerapporteerd (van Osch en Webb, 2014).
Tijdelijke bijwerkingen, zoals duizeligheid, misselijkheid en onwillekeurige
oogbewegingen, kunnen optreden als gevolg van ionenstroomkrachten in de
semicirculaire kanalen (van Osch en Webb, 2014). De deelnemers worden voorzien
van adequate geluidsbescherming voor comfort en gehoorveiligheid. De studie
maakt gebruik van aangepaste scannersoftware, ontwikkeld en goedgekeurd onder
de Standaard Operationele Procedure (SOP) van het LUMC, die geen invloed heeft
op de scanveiligheid.

Slaapdeprivatie kan de deelnemer prikkelbaar maken; echter, gezien de duur van
de slaapdeprivatie zou dit geen psychologische/fysieke gevolgen moeten hebben
die verder gaan dan de risico's die men in het dagelijks leven tegenkomt. De
risico's worden als zeer laag ingeschat.

De deelnemers zullen geen directe voordelen van de studie ontvangen, maar door
bij te dragen helpen zij het begrip te vergroten van hoe slaap de afvoer van
hersenafval beïnvloedt, wat zou kunnen leiden tot toekomstige interventies voor
neurodegeneratieve ziekten. De MRI-sessies duren tot 2,5 uur, waarbij de scan
wordt beëindigd als slaap niet binnen het eerste uur wordt bereikt. Gezien de
niet-invasieve aard van de scans (zonder contrastmiddelen) wordt de belasting
voor de deelnemer als minimaal beschouwd. Als compensatie voor hun tijd
ontvangen deelnemers een cadeaukaart ter waarde van 100 euro.