eraSmus medIsch ceNTrum skEletaal bReekbaarheid studie

Skeletale fragiliteit (d.w.z. een aanleg voor breuken) ontstaat door
verminderde botmassa, voornamelijk door een onevenwicht tussen botresorptie en
botvorming: en/ of door defecten in de samenstelling of mineralisatie van de
botmatrix. Skeletale fragiliteit ontstaat als reactie op verschillende graden
van genetische en omgevingsinvloeden. Bot fragiliteit kan worden
geclassificeerd als voortkomend uit osteoporose of als secundair aan
predisponerende ziekten of aandoeningen. Osteoporose wordt gedefinieerd als een
stille systemische ziekte die zich manifesteert met een lage botmassa en micro
architecturale verslechtering van het botweefsel, resulterend in een verhoogd
risico op fracturen. De prevalentie en impact van osteoporose nemen toe met de
leeftijd en de last die de ziekte met zich meebrengt is hoog in zowel
ontwikkelde als ontwikkelingslanden. Anderzijds kan botfragiliteit ook
secundair zijn aan diverse zieken en metabole aandoeningen. Er is bewijs van
een verhoogd risico op fracturen bij individuen met een verstoring van het
calcium- en mineraalmetabolisme; zowel type 1 als type 2 diabetes, verhoogd
valrisico door sarcopenie en/of cognitieve achteruitgang, snel gewichtsverlies,
chronische nierziekte, hyperlipidemie en zowel hypothyreoïdie als
hyperthyreoïdie, onder andere. In totaal wordt bij tot 30% van de
postmenopauzale vrouwen en 50 tot 80% van de mannen vastgesteld dat zij
factoren hebben die bijdragen aan het risico op skeletale fragiliteit bij een
evaluatie van de onderliggende oorzaken van de ziekte. Botmineraaldichtheid
(BMD) gemeten met dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA) wordt gebruikt in de
klinische praktijk voor de diagnose en behandeling van osteoporose. Hiervoor
wordt BMD gebruikt in de vorm van een T-score (d.w.z. gemeten BMD vergeleken
met die van een jongvolwassene van hetzelfde geslacht). Diagnose en behandeling
van osteoporose worden gemaakt voor een BMD T-score van -2,5 SD of lager. Deze
diagnostische drempel is suboptimaal aangezien meer dan 50% van de fracturen
boven de osteoporosedrempel plaatsvinden. Daarom zijn aanvullende hulpmiddelen
voor het beoordelen van het fractuurrisico ontwikkeld die naast BMD ook
klinische risicofactoren incorporeren (d.w.z. FRAX). Toch blijven nog veel
fracturen te voorkomen. Bovendien, huidige behandelingen van osteoporose
verminderen slechts 25-50% van het fractuurrisico. Momenteel ondergaat het veld
een behandelingscrisis vanwege zorgen over bijwerkingen en veiligheid bij
langdurig gebruik. Dit betekent dat er is een groeiende gat tussen individuen
die risico lopen op fracturen en degenen die behandeling ontvangen, wat nieuwe
onderzoek benaderingen vereist om deze gat te dichten.

Het doel van deze studie is om het toegevoegde waarde van het integreren van
genetische informatie en state-of-the-art fenotypische informatie (klinische
metingen) van het musculoskeletal systeem te evalueren bij patiëntengroepen die
skeletale fragiliteit vertonen. Om dit te doen, zullen we een "Recall by
Genotype" (RbG) studie opzetten. Het RbG studie maakt een beoordeling van
(unconfounded) relaties tussen blootstellingen (risicofactoren) en uitkomsten
mogelijk. Met gebruik van polygene scores een genetische bepaalde BMD word
gerekend dat de etiologische studie van botfragiliteit faciliteert bij
patiënten. Deze aanpak staat als "bewijs van concept" van een geoptimaliseerd
studieontwerpen door gebruik te maken van polygene risicoscores.

De studie zal observationeel cross-sectional zijn. Werving zal plaatsvinden in
twee stappen met behulp van een Recall by Genotype studieontwerp.

Tijdens Stap 1, worden 5650 patiënten aanwerven die in een van de poliklinieken
van Erasmus MC zijn geregistreerd; namelijk in een van het volgende acht poli's
van de afdeling Interne Geneeskunde: Botcentrum, Dialectologie, Geriatrie,
Centrum Gezond Gewicht, Nefrologie, Schildkliercentrum, Vasculaire Geneeskunde,
Mastocytose. Patiënten zullen door hun behandelend arts worden gevraagd of ze
toestemmen om gecontacteerd te worden om deel te nemen aan de studie. Het
antwoord word geregistreerd in het elektronische patiëntdossier HiX. Vervolgens
zal de behandelend arts de PIF geven aan de patiënten die instemmen om
gecontacteerd te worden. Na minimaal twee weken zullen deze personen een
telefoontje ontvangen met een formele uitnodiging om deel te nemen en de
mogelijkheid krijgen om verdere uitleg over de studie te ontvangen. In Stap 1
worden patiënten uitgenodigd om te worden genotypeerd. Als ze bereid zijn om
deel te nemen, zullen ze worden gevraagd om een elektronisch getekend
toestemming te geven. Deelnemers die persoonlijk willen tekenen, zullen dit
doen op afspraak met het onderzoekpersoneel op de dag van bloedafname.
Patiënten zullen geïnstrueerd worden dat tijdens hun volgende bezoek voor
bloedafname gepland voor hun standaardzorg, een extra buisje van 20ml bloed
(EDTA) zal worden afgenomen en biobanked voor verdere genetische profilering.

Tijdens stap 2, 1500 genotypeerde patiënten behorend tot de extreems (2x750)
van de een polygenic risico score dat bot mineraal dichtheid (PRSBMD) bepaalt
worden geselecteerd. Het PRSBMD distributie is gebaseerd op alle genotypeerde
deelnemers m.u.v. die van het Mastocytose poly (5250 patiënten). De 1500
geselecteerd deelnemers samen met alle patiënten van de mastocytosis poli
zullen opnieuw worden uitgenodigd om een gedetailleerde fenotypering van het
musculoskeletale systeem te ondergaan in een speciale onderzoekfaciliteit van
het Erasmus MC.

In Fase 1 van de studie zullen deelnemers eenmalig bloedmonsters afgeven, die
verkregen worden tijdens geplande bloedonderzoeken als onderdeel van hun
standaard medische zorg. Er wordt geen risico's of direct onmiddellijk voordeel
van dit onderzoek verwacht voor de patiënten die deelnemen aan Fase 1.


In Fase 2 zullen de deelnemers profiteren van een beoordeling van hun
botgezondheid en/of evaluatie van hun risico op osteoporose.

Zij zullen drie vragenlijsten invullen thuis (max 60 minuten) en eenmalig
botbeoordelingsmetingen ondergaan tijdens het bezoek naar een speciale
onderzoekfaciliteit van het Erasmus MC (max 60 minuten); als volgt:

Thuis :
-Voedingspatroon vragenlijst (~30 minutes)
-Beweging vragenlijst / iPAQ (~15 minutes)
-Stoelgangmicrobioom (~10-15 minutes)


Op het onderzoekcentrum:
-Mechanografie en-handknijpkracht (~10 minuten)
-OsteoProbe bot microindentatie (~10 minuten)

De micro-indentatie van het bot die één keer op het onderbeen wordt uitgevoerd
om de materiaaleigenschappen van het bot te meten, houdt een zeer laag risico
op zwelling en infectie op de plaats van toediening in.

Daarnaast zullen de volgende radiologische beoordelingen worden uitgevoerd
tijdens het bezoek van Fase 2 op één tijdstip:

-dual-energy X-ray absorptiometrie (DXA) botmineraaldichtheidsmeting (~10
minuten)
-perifere kwantitatieve computertomografie (pQCT) (~10 minuten)
-röntgenfoto van het hele lichaam met EOS Edge (~10 minuten)

Een potentieel risico van deze studie betreft de röntgenstraling van de pQCT,
EOS Edge en DXA. De geschatte totale dosis per deelnemer zal 0,104 milliSievert
(mSv) zijn, waarvan de schatting van pQCT 0,001 mSv, X-ray EOS Edge 0,10 mSv en
de verwachte dosis van de DXA-scan respectievelijk 0,003 mSv zal zijn.

Theoretisch kunnen röntgenblootstellingen schadelijke gezondheidseffecten
hebben, maar dit risico is laag gezien deze lage stralingsdoses. Er wordt geen
direct onmiddellijk voordeel verwacht voor deelnemende onderwerpen, anders dan
de beoordeling van hun musculoskeletale gezondheid.