TET2 Expressie bij Kinderen met Pulmonale Arteriële Hypertensie

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een zeldzame ernstige arteriopathie
van de longen met een slechte prognose door ontwikkeling van rechter hartfalen.
PAH kan zowel bij kinderen (pediatrische PAH) als volwassenen voorkomen.
Wanneer PAH word gediagnosticeerd, kan de behandeling met pulmonale
vasodilatoren de prognose verbeteren, maar de ziekte kan niet worden genezen,
waardoor hart- en longtransplantatie als uiteindelijke behandeloptie
overblijft. Daarom is het cruciaal om nieuwe behandelstrategieën voor PAH te
ontwikkelen.
PAH is een inflammatoire vasculopathie, waarbij interleukin (IL)-1β een
cruciale rol speelt in het ontstekingsproces. De secretie van IL-1β en IL-18
wordt gereguleerd door inflammasomen. Hoewel verhoogde serum niveaus van IL-1β
en IL-18 bij volwassen PAH-patiënten duiden op inflamasoom activatie, blijft
het onduidelijk of het inflammasoom geactiveerd is bij pediatrische PAH. Onze
bevindingen in een rattenmodel van pediatrische PAH hebben aangetoond dat
specifiek het NLRP3-inflammasoom geactiveerd is tijdens PAH en dat de inhibitie
ervan PAH verbetert. Wij onderzoeken nu of het NLRP3-inflammasoom geactiveerd
is in pediatrische PAH en of dit mogelijk een doel vormt voor nieuwe
therapeutische behandelingen. Daarnaast streven we ernaar biomarkers voor
inflammasoomactivatie bij pediatrische PAH te identificeren. Recent onderzoek
bij volwassen PAH suggereert dat een lage expressie van ten eleven translocatie
2 (TET2) in perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's) een mogelijke biomarker
is voor ontstekingsgerelateerde PAH. In dit onderzoek willen we nagaan of deze
bevinding ook van toepassing is op pediatrische PAH.

Wij willen vaststellen of pediatrische PAH-patiënten verhoogde
plasmaconcentraties van IL-1β en IL-18 hebben vergeleken met de controle groep,
evenals verhoogde caspase-1 cleavage en verhoogde mRNA-expressie van NLRP3,
IL-1β en IL-18 in PBMC's, wat duid op inflamasooom activatie. We beogen ook om
de mRNA-expressie van TET2 in PBMC's te vergelijken tussen de pediatrische
PAH-groep en de controlegroep om het potentieel als biomarker voor
ontstekingsgerelateerde pediatrische PAH te onderzoeken.
We verwachten dat PAH-patiënten verhoogde serumconcentraties van IL-1β en IL-18
hebben, evenals verhoogde caspase-1 cleavage en verhoogde mRNA-expressie van
NLRP3, IL-1β, en IL-18 in PBMC's en een verminderde mRNA-expressie van TET2 in
PBMC's.

De voorgestelde studie is een single-center, cross-sectionele observationele
case-control studie. De onderzoekspopulatie bestaat uit PAH-patiënten en
controlepersonen.

Bloedafname voor de studie vindt plaats tijdens een reeds geplande venapunctie
dat al onderdeel is van reguliere zorg. Van elke deelnemer wordt een extra 15
ml bloed afgenomen voor monocyten- en serumisolatie: 10 ml voor
monocytenisolatie en 5 ml voor serumanalyse.

Deze studie kan belangrijke voordelen bieden voor de pediatrische
PAH-populatie. De identificatie van IL-1β en IL-18, de belangrijkste producten
van inflammasoom activatie, in het serum van patiënten is nog niet
gerapporteerd in de pediatrische populatie.

Het valideren van onze preklinische bevindingen in een pediatrische
patiëntenpopulatie zou onze kennis van de rol van ontsteking in de
pathofysiologie van deze ziekte verbeteren. Het begrijpen van de onderliggende
mechanismen waardoor PAH vordert, maakt het mogelijk om in de toekomst nieuwe
therapeutische strategieën te identificeren. Bovendien kan het beschrijven van
de rol van ontsteking bij PAH ook leiden tot een betere klinische monitoring
van de ziekte. Zoals eerder vermeld, hebben de huidige monitoring tools
beperkingen in de pediatrische populatie en reflecteren ze alleen de
mechanische belasting. Een biomarker, verkregen op een minimaal invasieve
manier, zou ons in staat stellen de ziekte en de processen die verbonden zijn
aan pulmonale vaat remodellering te monitoren. Deze biomarker weergeeft dus de
pathofysiologische progressie van de ziekte in tegenstelling tot huidige
biomarkers die de mate van rechterhartfalen weerspiegelen. Verminderde
TET2-expressie leidt tot NLRP3-activatie en zou daarom kunnen dienen als een
marker voor ontsteking en ziekteprogressie.

Qua risico's heeft venapunctie een laag fysiek risico, bijvoorbeeld roodheid,
bloeding en infectie. Venapunctie kan ongemak veroorzaken en mogelijk
traumatisch zijn voor pediatrische patiënten met een voorgeschiedenis van
frequente of langdurige ziekenhuisopnames.
Om de belasting minimaal te houden, worden bloedmonsters verzameld tijdens een
reeds geplande venapunctie die binnen de reguliere zorg valt. Daarnaast wordt
venapunctie uitgevoerd door gespecialiseerd personeel. De hoeveelheid bloed die
zal worden afgenomen is verwaarloosbaar (15 ml), zelfs bij kinderen, en kan
daarom als verwaarloosbaar worden gezien.
Om deze redenen zijn wij ervan overtuigd dat onze studie een minimale belasting
vormt voor de deelnemers.

Onze pediatrische PAH-cohort bestaat ook uit kinderen die aandoeningen hebben
die hun besluitvorming beïnvloeden (minstens 15% van ons cohort), deze kinderen
zijn daarom wilsonbekwaam. Aangezien deze patiënten al venapunctie ondergaan
als onderdeel van de standaardzorg, beschouwen we de extra belasting van
deelname aan deze studie als minimaal.