Noradrenerge en cholinerge modulatie van slaap en dromen

De studie van bewustzijn en bewuste ervaringen tijdens de slaap, zoals dromen,
heeft de mensheid al lange tijd gefascineerd, maar de precieze neurale
mechanismen achter deze ervaringen blijven onduidelijk. Het begrijpen van deze
mechanismen door onderzoek naar hersenactiviteit en neuromodulatoire systemen
tijdens de slaap kan nieuwe inzichten en behandelingen bieden voor
slaapstoornissen en ons begrip van bewustzijn verbreden. Deze resultaten kunnen
potentiële toepassingen bieden voor aandoeningen die gekenmerkt worden door
abnormale mentale activiteit tijdens de slaap, zoals terugkerende nachtmerries,
parasomnieën (abnormaal droomgerelateerd gedrag), epic dreaming disorder
(overmatige en uitputtende dromen) en paradoxale slapeloosheid (het gevoel
wakker te zijn tijdens de slaap en aanhoudend piekeren). Deze aandoeningen
treffen ongeveer 5% van de bevolking en hebben een aanzienlijke negatieve
impact op de slaapkwaliteit. Daarnaast kan het bestuderen van bewuste
ervaringen tijdens de slaap licht werpen op gerelateerde fenomenen zoals
hallucinaties en wanen bij psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie,
aangezien beide gepaard gaan met het genereren van ervaringen door de hersenen
zonder externe prikkels.

Bewuste ervaringen tijdens de slaap (d.w.z. dromen) kunnen zowel tijdens de
REM-slaap (rapid eye movement) als tijdens de NREM-slaap (non-REM) voorkomen,
elk gekenmerkt door verschillende EEG-patronen. Een kenmerk van dromen in zowel
NREM als REM slaap, is de lokale activatie van de achterste hersengebieden, de
*posterior hot zone* genoemd. Bovendien lijken dromen nauw verwant aan twee
soorten hersengolven, die hier type I- en type II-potentialen zullen worden
genoemd. De waarschijnlijk van een droom was bijzonder groot wanneer tijdens de
NREM-slaap kort voor het ontwaken een hoge amplitude en wijdverspreide
fronto-centrale langzame golf (type I-potentieel) in de EEG-opname verscheen,
en wanneer tegelijkertijd weinig langzame golven in de posterior hotzone
aanwezig waren (type II-potentialen). Het blijft echter onbekend welke
neurofysiologische processen ten grondslag liggen aan deze neurale kenmerken
van dromen, en hoe de inhoud van dromen wordt gegenereerd.

Type I-potentialen kunnen in verband worden gebracht met noradrenerge
activiteit die voortkomt uit de locus coeruleus (LC). Dierstudies hebben laten
zien dat LC-neuronen met tussenpozen activeren, gesynchroniseerd met
slaapspindels en langzame opwaartse hersengolven, wat suggereert dat de LC
corticale activiteit zou kunnen aansturen tijdens langzame NREM-slaapgolven.
Bij mensen heeft functionele magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
activering aangetoond in de pons, inclusief de LC, tijdens langzame golven met
hoge amplitude in NREM-slaap, mogelijk overeenkomend met spontane type I
langzame golven, evenals tijdens door geluid opgewekte K-complexen. Bovendien
hebben de corticale gebieden waar langzame golven van type I vandaan komen,
zoals de posterieure mediale pariëtale cortex en de sensorimotorische cortex,
ook de hoogste concentraties noradrenaline, terwijl de occipitale cortex,
doorgaans gespaard door langzame golven van type I, de laagste niveaus heeft.
Tijdens waak worden hersengolven waargenomen die vergelijkbaar zijn met type
I-potentialen (vertex-potentialen) als reactie op onverwachte sensorische
stimuli. Deze resultaten suggereren dat noradrenerge activiteit (dat wil zeggen
LC-activering) bij afwezigheid van sensorische stimulatie ten grondslag kan
liggen aan spontane type I-potentialen in NREM-slaap.

Langzame golven kunnen ook optreden tijdens de REM-slaap, zij het met een
kleinere amplitude vergeleken met de NREM-slaap. Net als bij de NREM-slaap kent
de REM-slaap twee soorten langzame golven: sawtooth waves en medio-occipitale
langzame golven. Sawtooth waves kunnen worden beschouwd als een potentieel van
type I en delen verschillende kenmerken met ponto-geniculo-occipitale (PGO)
golven, oorspronkelijk geïdentificeerd bij katten. Zowel sawtooth waves - als
PGO-golven duren tussen de 60 en 360 ms, verschijnen tijdens de
NREM-REM-slaapovergang enkele seconden vóór de eerste snelle oogbeweging,
treden op in bursts, en gaan vaak, maar niet altijd, samen met een reeks snelle
oogbewegingen . Een van de weinige onderzoeken die potentiële
PGO-golfequivalenten bij mensen documenteerden met intracraniale opnames,
beschreef inderdaad de aanwezigheid van gelijktijdige sawtooth waves in het
EEG, wat de analogie tussen sawtooth waves - en PGO-golven ondersteunt.
Dierstudies hebben aangetoond dat het aminerge systeem PGO-golven remt, terwijl
cholinerge stimulatie PGO-golfuitbarstingen veroorzaakt. Dit suggereert dat
cholinerge transmissie mogelijk ook verantwoordelijk is voor het genereren van
sawtooth waves (type I-potentialen) tijdens de REM-slaap bij mensen.

De associaties tussen de noradrenerge en cholinerge systemen en type
I-potentialen en hun associatie met bewuste evaringen (d.w.z. dromen) zijn
niet bij mensen onderzocht. In deze studie willen we daarom de relatie
onderzoeken tussen type I-potentialen en arousalsystemen in het brain en de
relatie met dromen door middel van farmacologische modulatie van de
noradrenerge en cholinerge neuromodulerende systemen. Deze studie zal bijdragen
aan ons begrip van de neurofysiologische processen van dromen en hoe dromen in
de hersenen worden gegenereerd.

De doelstellingen van dit onderzoeksvoorstel zijn: 1) Het evalueren van het
effect van noradrenerge modulatie op type I-potentialen in waakzaamheid
(vertex-potentialen), en NREM-slaap (vertex sharp waves, K-complexen) en op
dromen in NREM-slaap; 2) Het evalueren van het effect van cholinerge modulatie
op type I-potentialen (saw-tooth waves) en droomkenmerken in de REM-slaap.

Wij hebben de volgende hypotheses:
1. Vergeleken met placebo zal een toename in noradrenaline door atomoxetine de
amplitude van de opgewekte en spontane type I-potentialen vergroten
(vertex-potential in waakzaamheid, vertex sharp waves en K-complexen in
NREM-slaap), maar zal dit geen substantiële invloed hebben op type II langzame
golven. Dit zal resulteren in een toename van het aantal droomrapportages
tijdens de NREM-slaap.

2. Vergeleken met placebo zal een vermindering van noradrenaline door clonidine
de amplitude van de opgewekte en spontane type I-potentialen (vertex-potential
in waakzaamheid, vertex sharp waves en K-complexen in NREM-slaap) verminderen,
maar geen substantiële invloed hebben op type II langzame golven. Het zal
resulteren in een afname van het aantal droomrapportages tijdens de NREM-slaap.

3. Vergeleken met placebo zal een toename in acetylcholine door donepezil de
amplitude van de saw-tooth waves vergroten, maar andere langzame golven van de
REM-slaap onaangetast laten. Het zal meer droomachtige kenmerken veroorzaken
zoals levendigheid en perceptuele aspecten van dromen. In deze studie zal geen
vermindering van de cholinerge transmissie worden onderzocht, omdat wordt
verwacht dat de REM-slaap te onderdrukt wordt door anticholinergica, zelfs bij
lage doseringen.

Secundair zal de associatie tussen type I potentialen en dromen onder
verschillende medicatiecondities en fysiologische arousal (d.w.z. hartslag,
ademhaling, huidgeleiding en pulsamplitude), fysieke arousal (d.w.z.
elektromyografie(EMG)) en subjectieve arousal (d.w.z. slaperigheid/alertheid
(Karolinska Sleepiness Scale - KSS; Pre-Sleep Arousal Scale) en subjectieve
inschatting van slaapkwaliteit en -kwantiteit) worden onderzocht. Dit stelt ons
in staat om de associatie tussen type I potentialen, dromen en het
arousalsysteem verder te onderzoeken.

Deze studie zal een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde
cross-over studie met vier verbindingen zijn. Deelnemers krijgen een enkele
dosis toegediend van 40 mg atomoxetine (een selectieve
noradrenalineheropnameremmer die de extracellulaire noradrenaline verhoogt),
0,05 mg clonidine (een α2-noradrenerge autoreceptoragonist die de LC-activiteit
remt en de afgifte van noradrenaline uit zijn cel blokkeert). synaptische
uiteinden in de cortex), 5 mg donepezil (een selectieve cholinesteraseremmer
die centrale cholinerge transmissie bevordert), of placebo in
pseudo-gerandomiseerde volgorde, op verschillende onderzoeksavonden 2 uur
voordat u naar bed gaat. Er zitten ongeveer 2 weken tussen de afspraken om er
zeker van te zijn dat de betreffende stoffen het lichaam hebben verlaten
voordat een nieuwe stof wordt ingenomen. Elke deelnemer (cluster) wordt
willekeurig toegewezen aan een van de vier reeksen, volgens een Latijns
vierkant ontwerp, zodat elke stof één keer aan elke andere stof voorafgaat.
Tijdens de overnachting worden door geluiden geïnduceerde type
I-hersenpotentialen geregistreerd en tussen de stoffen vergeleken. Tijdens de
overnachting worden de deelnemers ook op verschillende tijdstippen van de nacht
wakker gemaakt en gevraagd naar dromen en hun kenmerken.

NVT

Geen van de in dit onderzoek opgenomen procedures wordt als therapeutisch of
diagnostisch beschouwd. In dit opzicht biedt het onderzoek geen directe
voordelen voor de deelnemers.

Er worden geen ernstige bijwerkingen verwacht van de eenmalige dosis van
atomoxetine, clonidine en donepezil. Gezien de uitgebreide exclusiecriteria, de
rekrutering van gezonde jonge deelnemers, de screeningsprocedure en het
voortdurend monitoren van de deelnemers is de kans op bijwerkingen minimaal.
Als deelnemers echter tijdens het onderzoek bijwerkingen ervaren zoals
hoofdpijn diarree, misselijkheid, duizeligheid, sedatie, lage bloeddruk bij
opstaan, droge mond, verminderde eetlust, slapeloosheid, verhoging van de
bloeddruk/ verhoogde hartslag wordt het experiment niet voortgezet totdat de
deelnemer zich beter voelt. Indien deelnemers om welke reden dan ook medische
hulp nodig hebben, is er altijd minimaal één persoon aanwezig op het instituut
die eerste hulp, inclusief reanimatie, kan verlenen. Indien nodig benadert de
onderzoeker deze persoon en belt een ambulance. Daarnaast vind het onderzoek
plaats naast het Amsterdam UMC dus er is direct hulp beschikbaar mocht dit
nodig zijn.

In zeldzame gevallen kunnen huidirritatie en allergische reacties op de
elektrodegel of het EEG-net optreden. Als een deelnemer een allergische reactie
vertoont op de elektrodegel of het EEG-net, wordt het experiment stopgezet.
Afhankelijk van de ernst van de reactie wordt de deelnemer gevolgd, aangeraden
om contact op te nemen met de huisarts of doorverwezen naar de eerste hulp.

De slaapfragmentatie (veroorzaakt door het meerdere malen wakker maken en
interviewen over mentale activiteit) kan zorgen voor vermoeidheid en
slaperigheid de volgende dag. Dit kan iemands vermogen om auto te rijden of
andere potentieel gevaarlijke taken veilig uit te voeren, aantasten. Om deze
reden wordt de deelnemers geadviseerd om de dag na de onderzoeknacht geen auto
te rijden of deel te nemen aan andere potentieel gevaarlijke taken.

Slaap tekort kan bij kwetsbare personen een manische/hypomanische episode of
toevallen veroorzaken. Om deze reden kunnen mensen met een bekende
voorgeschiedenis van bipolaire of manische/hypomanische episoden of van
epileptische aanvallen niet deelnemen. Sommige mensen lopen dit risico echter
nog steeds en zijn er niet van op de hoogte. Als onderzoekers ongewoon gedrag
of manifestaties waarnemen, zal medische hulp worden ingeroepen.

Slaap tekort kan bij gevoelige mensen migrainehoofdpijn veroorzaken of
verergeren. Deelnemers met een voorgeschiedenis van migraine kunnen ervoor
kiezen om niet aan het onderzoek deel te nemen. Als ze wel meedoen, wordt
gevraagd om de onderzoekers te informeren als ze hoofdpijn beginnen te krijgen.
Ze kunnen het experiment stopzetten en hun gebruikelijke hoofdpijnmedicijnen
innemen, als deze medicatie geen interacties heeft met de studiemedicatie. Ze
kunnen in het laboratorium blijven om te slapen en/of naar huis terugkeren.

Er zijn geen risico's verbonden aan de auditieve stimulatie. Auditieve stimuli
worden aangeboden op een volume dat compatibel is met slaap en dus veilig is
voor het menselijk gehoor.