Fysiologische stress [13N]NH3 Total-body PET/CT protocol

Op de afdeling Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming van het
Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) begint een traditioneel klinisch
protocol voor cardiale kwantitatieve perfusie met een CT-transmissiescan
(Computed Tomography). Vervolgens wordt direct na een injectie van 300 MBq
[13N]NH3, die in totaal 10 minuten duurt, begonnen met de beeldacquisitie met
Positron Emissie Tomografie (PET). Daarna wordt een vertraging van 30 minuten
aangehouden voor het verval van [13N]NH3 voordat de stressfase begint. De
laatste bestaat uit de toediening van 140 µg/kg/min adenosine infusie, gevolgd
na 2 minuten door een injectie van 400 MBq [13N]NH3, en tot slot de acquisitie
van stressbeelden door een tweede PET scan die 10 minuten duurt.(3)

Momenteel kunnen alleen farmacologische stressoren worden gebruikt voor de
stressfase van myocardperfusiebeeldvorming (MPI) PET, voornamelijk vanwege de
kenmerken van de radiotracers.(3) Aangezien deze radiotracers een korte
halveringstijd hebben, is het niet mogelijk om fysiologische stressoren buiten
de PET/CT-camera uit te voeren. Er zijn verschillende fysiologische stressoren
voorgesteld voor de stressacquisitiebeelden op verschillende modaliteiten van
perfusiebeeldvorming, maar een veelbelovende stressor is een
ademhalingsmanoeuvre.

Ademhalingsmanoeuvres zijn gebaseerd op de O2- en CO2-respons. CO2 is een
erkende vasodilatator van myocardiale bloedvaten die leidt tot veranderingen in
myocardiale oxygenatie.(4) Verschillende onderzoeken (2, 4, 5, 6, 7, 8) hebben
een protocol met ademhalingsmanoeuvres voorgesteld en beoordeeld voor het
opwekken van stress om de coronaire vaatfunctie te evalueren. De
ademhalingsmanoeuvres bestonden uit hyperventilatie gedurende 60 seconden
gevolgd door adem inhouden gedurende 15 tot 60 seconden. Er is gerapporteerd
dat verhoogde PaCO2-niveaus in dezelfde mate myocardhyperemie kunnen
veroorzaken als adenosine.(2) Het is echter belangrijk om te benadrukken dat al
deze resultaten werden aangetoond met cardiale magnetische resonantie (CMR),
waarbij alleen rekening werd gehouden met anatomische (d. w. z. hartindex en
myocard) factoren. (d.w.z. hartindex en myocardiale massa) en functionele
parameters (d.w.z. linkerventrikel ejectiefractie (LVEF), end-diastolische
(EDV) en end-systolische volumes (ESV)).(2, 4, 7, 8)

Er moet worden benadrukt dat ademhalingsmanoeuvres veilig zijn en goed worden
verdragen, met slechts voorbijgaande symptomen zoals hoofdpijn en duizeligheid.
Bovendien zijn ze gemakkelijker uit te voeren en hebben patiënten volledige
zelfcontrole. Andere voordelen zijn de lagere kosten van het gebruik van
ademhalingsmanoeuvres en de snelle omkering van de stresseffecten binnen 2-3
ademhalingen. Het is dus comfortabeler en goedkoper dan het infuus met
vaatverwijders.(2, 5, 8)

Onlangs is een PET-scanner met uitgebreid gezichtsveld beschikbaar gekomen.(9)
Deze nieuwe technologie maakt een veel hogere gevoeligheid, een groter
gezichtsveld, een hogere ruimtelijke resolutie, minder ruis, een kortere
scantijd en een lagere effectieve stralingsdosis mogelijk.(10, 11) Bovendien is
een van de belangrijkste voordelen binnen het onderzoeksveld dat het
gelijktijdige beeldvorming van meerdere organen mogelijk maakt. Op basis van
dit laatste voordeel zal de bloedstroom naar organen die gerelateerd zijn aan
het hart, zoals de hersenen, nieren en milt, ook worden geëvalueerd in dit
protocol.

De aanwezigheid van hartaandoeningen is in verband gebracht met het ontstaan
van stoornissen in andere belangrijke cross-talk organen (d.w.z. hersenen,
nieren, milt) en parallel hieraan is ook aangetoond dat primaire disfuncties in
deze organen de prognose voor cardiovasculaire gezondheid beïnvloeden.(9, 12,
13, 14, 15, 16, 17) Wat betreft de wisselwerking tussen hersenen en hart is er
een verband aangetoond tussen CAD en de incidentie van ischemische beroerte
en/of ischemische tijdelijke aanval. (12, 15, 18, 19) Aan de andere kant is
aangetoond dat depressie, angst en andere hersenaandoeningen de algehele
prognose bij CAD-patiënten beïnvloeden.(17) Verder heeft een verband tussen CAD
en een significant verlaagde CBF een afname aangetoond in verschillende
cognitieve vaardigheden bij CAD-patiënten in vergelijking met gezonde
controles.(20) Er is echter verder onderzoek nodig om de mogelijke relatie
tussen het hart en de hersenperfusie te belichten.

Wat betreft de interacties tussen nieren en hart, is beschreven dat oudere CAD
patiënten een hogere prevalentie hebben van verminderde nierfunctie (d.w.z.
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 60 ml/min) in
vergelijking met jongere patiënten.(13) Patiënten met CAD hebben een verhoogd
risico op het ontwikkelen van chronische nierziekte. Wanneer het stadium van
nierinsufficiëntie wordt bereikt bij patiënten met CAD, neemt bovendien het
risico op belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen toe.(9)

Tot slot is de cardio-splenische as een onderwerp dat de laatste jaren meer
aandacht heeft gekregen, waarbij interessante associatietheorieën naar voren
zijn gekomen. Er is voorgesteld dat SBF een vergelijkbare respons heeft als MBF
bij patiënten die blootstaan aan koude druk (CPS). (21) Het is echter bekend
dat splenic switch-off (d.w.z. zichtbare afname van de signaalintensiteit van
de milt tijdens adenosine-stress in vergelijking met rust) is geïdentificeerd
als een veelbelovend hulpmiddel bij MRI om het succes/falen van de
adenosine-geïnduceerde MBF-respons te evalueren. (16) Daarom is het cruciaal om
de rol van SBF in reactie op adenosine en autonome stimulatie op te helderen en
de directe associatie met MBF te bestuderen.

De onderliggende fysiologische verschijnselen die verantwoordelijk zijn voor
bovengenoemde orgaanoverstijgende interacties blijven onduidelijk. Bovendien is
objectief bewijs met betrekking tot de veranderingen die elk van deze organen
ondergaat als reactie op veranderingen in het andere orgaan in termen van
perfusie en orgaan-bloedstroom niet gedocumenteerd. De uitgebreide PET/CT
bestrijkt alle organen in het gezichtsveld en levert op deze manier een lagere
effectieve stralingsdosis aan de deelnemer, terwijl er meer organen worden
geëvalueerd in een scan met één bedpositie.

Primaire doelstelling
1.Het bestuderen van de haalbaarheid van een fysiologische stressor
(breath-holding manoeuvre) en het effect daarvan op myocardperfusie [13N]NH3
Total-body PET/CT met stress-adenosine als referentie, bij gezonde
vrijwilligers en bij CAD-patiënten. Adem inhouden manoeuvre wordt haalbaar
geacht als MBF stress zal zijn boven 1,85 ml/min/g en CFR boven 2,0, de huidige
drempels voor vasodilatatie met adenosine.

Secundaire doelstellingen
1. De meting en bijbehorende bloedstromen in de verbonden organen
hersenen, nieren en milt met het hart onderzoeken.
2. Onderzoeken van de linkerventrikelfunctie, specifiek
linkerventrikel ejectiefractie, eind-systolische en eind-diastolische volumes,
die kunnen worden verkregen uit de ECG-geactiveerde reconstructie.
3. Informatie verkrijgen over de ervaring van de proefpersonen met de
fysiologische en adenosine stressoren. Hiervoor werd een symptoomvragenlijst
ontwikkeld die aan het einde van het protocol werd afgenomen.

Het is een haalbaarheidsstudie die het effect van fysiologische stress,
breath-holding maneuver, op myocardperfusie met behulp van [13N]NH3 Total-body
PET/CT zal beoordelen, met conventionele adenosinestress als referentie bij
gezonde vrijwilligers en patiënten met CAD.
Dit onderzoek zal worden uitgevoerd met de Biograph Vision Quadra scanner in
het UMCG, Nederland.

De twee niet-onderzoeksproducten die in dit protocol worden gebruikt (d.w.z.
[13N]NH3 en adenosine) zijn geregistreerde producten die binnen indicatie
worden gebruikt.
Het belangrijkste risico van dit protocol is de ioniserende straling. Deze kan
kanker veroorzaken die zich na vele jaren of decennia openbaart. Het geschatte
risico op het ontwikkelen van fatale kanker is evenredig met de dosis en ook
met de leeftijd van de deelnemer op het moment van blootstelling. Het risico
voor jongere mensen is hoger dan voor oudere mensen en het risico voor vrouwen
is hoger dan voor mannen van dezelfde leeftijd. De Total Research Protocol Dose
(TRPD) die voor elk cohort wordt genoemd, is een aanvulling op de standaard
klinische zorg. Volgens rapport 26 van de Nederlandse Commissie voor
Stralingsdosimetrie mag de stralingsbelasting van deze studie maximaal in
categorie IIb vallen.
De deelnemers aan dit onderzoek zullen in totaal maximaal 700MBq [13N]NH3
ontvangen, met een totale stralings effectieve dosis van 4,6 mSv. Daarnaast
zullen de deelnemers 0,19 mSv ontvangen van één topogram en 3 ultra-lage-dosis
CT's, gebaseerd op Tin Filter-technologie die beschikbaar is en al eerder is
gebruikt op onze afdeling. Daarom is de totale effectieve stralingsdosis van
het volledige [13N]NH3-protocol 4,79 mSv.
Aangezien de totale stralingsblootstelling in deze studie 4,79 mSv is, moeten
mannen minstens 10 jaar oud en vrouwen minstens 20 jaar oud zijn om in
categorie IIb te vallen.