Open-label, vaste-sequentie 3-perioden crossover studie om de effecten van herhaalde orale doseringen van AQX-1125 op de farmacokinetiek, veiligheid en tolerantie van een combinatie orale anticonceptie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers te bepalen

AQX 1125 is een onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van Interstitiële cystitis (IC)/blaaspijnsyndroom (BPS) en andere
ontstekingsziekten. IC/BPS is een chronische pijn van de blaas met symptomen
zoals voortdurende sterke aandrang om te plassen, vaak moeten plassen en pijn
bij seks. Ontstekingsreacties worden gezien als een mogelijke oorzaak van
IC/BPS. Het onderzoeksmiddel activeert een eiwit (SHIP1) dat betrokken is bij
het reguleren van ontstekingsreacties in het lichaam en kan helpen bij het
behandelen van ontstekingsziekten zoals IC/BPS.

Er zijn aanwijzingen dat het onderzoeksmiddel invloed heeft op leverenzymen die
betrokken zijn bij de afbraak van de hormonen in de combinatiepil. Omdat het
grootste deel van de patiënten met IC/BPS vrouwen zijn moeten mogelijke
interacties met hormonale anticonceptie goed onderzocht worden. De
combinatiepil die onderzocht wordt in dit onderzoek is wordt veel
voorgeschreven.

Het doel van dit onderzoek is uitzoeken hoe snel en in hoeverre de opname en
uitscheiding in het lichaam (dit wordt farmacokinetiek genoemd) van een
combinatiepil (100 µg levonorgestrel en 20 µg ethinyl estradiol) wordt
beïnvloed door het nieuwe middel AQX 1125. Daarnaast wordt onderzocht hoe
veilig deze combinatiepil is zonder en met het nieuwe middel AQX 1125. AQX 1125
is al gegeven aan ongeveer 385 mensen, zowel gezonde vrijwilligers als
patiënten met ontstekingsziekten.

Na de keuring mag de vrijwilliger haar eigen anticonceptiepil blijven gebruiken
tot Dag -63 wanneer de vrijwilliger wordt gevraagd om te stoppen met de pil als
de vrijwilliger deze al gebruikte. De vrijwilliger wordt vooraf verteld welke
dag Dag -63 is en de dag ervoor wordt de vrijwilliger ter herinnering opgebeld.

Tijdens het onderzoek moet de vrijwilliger de voor het onderzoek verstrekte
combinatiepil gebruiken. De vrijwilliger brengt een bezoek aan het
onderzoekscentrum op de dag voor de start voor de start van de voorbehandeling
(Dag -57). De vrijwilliger krijgt hier de combinatiepillen en een dagboekje om
bij te houden. Tijdens de voorbehandelperiode (Pilcyclus 1), neemt de
vrijwilliger de combinatiepil elke dag (gedurende 21 dagen), voor het ontbijt,
tussen 08:00 en 11:00 uur in de morgen in en noteert de vrijwilliger in het
dagboekje het aantal, de datum en hoe laat zij combinatiepil heeft ingenomen en
het tijdstip waarop u ontbeten heeft. Na de 7 combinatiepil-vrije dagen keert
de vrijwilliger terug naar het onderzoekscentrum op de dag voordat de volgende
voorbehandelperiode begint (Dag -29) om de lege verpakkingen van de
combinatiepil in te leveren en het dagboekje in te leveren. De vrijwilliger
krijgt dan ook de combinatiepillen voor Pilcyclus 2, een nieuw dagboekje en
wordt een bloed zwangerschapstest gedaan. Nadat de vrijwilliger klaar is met
Pilcyclus 2 brengt de vrijwilliger een bezoek aan het onderzoekscentrum (Dag
-1) waar de vrijwilliger de lege verpakkingen van de combinatiepil inlevert,
waar we het dagboekje controleren, en d gezondheid controleren om te kijken of
de vrijwilliger nog steeds kan deelnemen. Ook geven we de vrijwilliger nieuwe
combinatiepillen en een nieuw dagboekje. De gezondheidscheck op Dag -1 bestaat
uit een lichamelijk onderzoek (inclusief een ogentest), de vrijwilliger wordt
gewogen, de hartslag en lichaamstemperatuur wordt gemeten, er wordt een
hartfilmpje gemaakt en een aantal bloed en urine onderzoeken gedaan.

Tijdens BPA (Pilcyclus 3) neemt de vrijwilliger elke dag de combinatiepil voor
het ontbijt (tussen 8:00 en 11:00 uur in de ochtend), gedurende 21 dagen en
noteert de vrijwilliger in het dagboekje het aantal, de datum en hoe laat de
vrijwilliger de combinatiepil heeft ingenomen en het tijdstip waarop de
vrijwilliger ontbeten heeft. De combinatiepil moet in de ochtend ingenomen
worden. Na de 7 combinatiepil-vrije dagen keert de vrijwilliger terug naar het
onderzoekscentrum waar de vrijwilliger de lege verpakkingen van de
combinatiepil inlevert, waar we het dagboekje controleren, en de gezondheid
controleren om te kijken of de vrijwilliger nog steeds kan deelnemen. Ook geven
we de vrijwilliger nieuwe onderzoeksmiddelen en een nieuw dagboekje.

Tijdens BPB (Pilcyclus 4) begint de vrijwilliger met het innemen van enkel de
combinatiepil voor het ontbijt, tussen 8:00 en 11:00 uur in de ochtend,
gedurende 12 dagen (van Dag 1 tot Dag 12), vanaf Dag 13 neemt de vrijwilliger
ook het onderzoeksmiddel AQX-1125 tussen 8 en 11 uur in de ochtend in als orale
tablet met water op hetzelfde tijdstip waarop de vrijwilliger ook de
combinatiepil inneemt. Opnieuw noteert de vrijwilliger in het dagboekje het
aantal, de datum en hoe laat de vrijwilliger de combinatiepil en AQX-1125 heeft
ingenomen en het tijdstip waarop de vrijwilliger heeft ontbeten. Om de
vrijwilliger hieraan te herinneren wordt de vrijwilliger opgebeld op de dag
voorafgaand aan de eerste keer dat de vrijwilliger AQX-1125 moet innemen samen
met de combinatiepil.

Bij zowel BPA (pilcyclus 3) en BPB (pilcyclus 4) verblijft de vrijwilliger
gedurende 7 dagen (6 nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen locatie
Martiniziekenhuis. De vrijwilliger verblijft dan in het onderzoekscentrum van
Dag 16 tot Dag 22. Voorafgaand aan deze verblijfperiodes wordt de vrijwilliger
hierover opgebeld om de vrijwilliger hieraan te herinneren. De vrijwilliger
wordt om 14.00 uur verwacht in de middag van Dag 16. De vrijwilliger zult het
onderzoekscentrum verlaten op Dag 22 nadat alle onderzoekshandelingen zijn
afgerond. Voor de bezoeken op Dag -57, Dag -29, Dag -1 en Dag 28 (beide
behandelperioden) wordt u op 11:00 uur in de morgen in het onderzoekscentrum
verwacht.

Een aantal bloedmonsters zullen worden afgenomen om te onderzoeken wat het
effect is van het onderzoeksmiddel AQX-1125 op de opname en afbraak van
bestanddelen van de combinatiepil.
Periode Pilcyclus Bloedmonster dagen
Behandelperiode A (BPA) Pilcyclus 3 • Een serie van monsters gedurende 24 uur
van Dag 21 tot Dag 22
Behandelperiode B (BPB) Pilcyclus 4 • Dag 18 en Dag 20
• Een serie van monsters gedurende 24 uur van Dag 21 tot Dag 22

Op Dag 28 van pilcyclus 4 ondergaat de vrijwilliger een nakeuring. De nakeuring
zal bestaan uit een lichamelijk onderzoek inclusief controle van de ogen,
meting van bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur, een hartfilmpje en een
aantal bloed- en urine-onderzoeken.

Periode Pilcyclus Behandeling Voorbehandelperiode Pilcyclus 1 21 dagen combinatiepil gevolgd door 7 combinatiepil-vrije dagen Pilcyclus 2 21 dagen combinatiepil gevolgd door 7 combinatiepil-vrije dagen Behandelperiode A (BPA) Pilcyclus 3 21 dagen combinatiepil gevolgd door 7 combinatiepil-vrije dagen Behandelperiode B (BPB) Pilcyclus 4 21 dagen combinatiepil gevolgd door 7 combinatiepil-vrije dagen en Dagelijks 200 mg AQX 1125 van Dag 13 tot Dag 21

Gegevens over de veiligheid van het onderzoeksmiddel zijn bekend van 385
personen die zijn blootgesteld aan 17 tot 542 mg AQX-1125 gedurende 10 dagen en
doseringen van 200 mg per dag tot 84 opeenvolgende dagen. Tijdens de 4e cyclus
(BPB) krijgt de vrijwilliger 9 dagen lang 200 mg AQX-1125 per dag toegediend.

De bijwerkingen van AQX-1125 die het vaakst zijn gemeld zijn bijwerkingen in
het maag darm kanaal, vooral:
- diarree
- misselijkheid
- indigestie
- buikpijn
- lage buikpijn

Deze bijwerkingen waren over het algemeen mild, duurden kort en verdwenen
zonder dan het onderzoeksmiddel moest worden gestopt of er een andere
behandeling moest worden gegeven.

Sommige bijwerkingen in het maag darm kanaal kwamen minder voor als het
onderzoeksmiddel voor of na een lichte maaltijd ingenomen werd.

Over het algemeen werd AQX-1125 goed verdragen door gezonde vrijwilligers.
Enkelvoudige toedieningen tot 542 mg gaven geen bijwerkingen die een relatie
hadden tot de hoeveelheid die werd toegediend. Herhaalde dagelijkse doseringen
van 542 mg gedurende 10 dagen gaven een toename van effecten in het maag darm
kanaal. Er is geen maximaal verdragen dosering bepaald voor mensen.

In dieren die doses AQX-1125 kregen die hoger waren dan wat de vrijwilliger
tijdens het onderzoek zult ontvangen werden bepaalde bijwerkingen gezien. Bij
een hoeveelheid AQX-1125 vergelijkbaar met de hoeveelheid die de vrijwilliger
tijdens dit onderzoek krijgt (200 mg) werden geen effecten gezien op de
proefdieren en hun nageslacht, het is echter erg belangrijk dat de vrijwilliger
de instructies over het voorkomen van een zwangerschap tijdens dit onderzoek
opvolgt.

In onderzoeken met honden en ratten werden bijwerkingen gezien in de ogen. In
ratten werden vervormingen aan de lens en staar gezien. Vergelijkbare
bijwerkingen werden bij veel hogere doseringen gezien bij honden. Bij mensen
zijn dit soort veranderingen tot nu toe niet gezien.

Als hoge doseringen AQX-1125 aan zwangere ratten werden toegediend veroorzaakte
dit vervormingen aan zacht weefsel en beenderen bij de foetussen. De overleving
van ratten-puppy*s was lager als zwangere ratten hoge doseringen kregen
toegediend rond de geboorte. Er werden geen effecten gezien bij konijnen en hun
nageslacht bij de hoogste toegediende doseringen.

Soms komen er allergische reacties voor bij het gebruik van bepaalde middelen.
Een ernstige allergische reactie kan dodelijk zijn. In de 7 afgeronde
onderzoeken die tot nu toe met AQX 1125 in mensen zijn uitgevoerd zijn geen
allergische reacties gemeld.

Signalen voor een levensbedreigende allergische reactie (anafylactische
reactie) kunnen zijn:
- huiduitslag
- snelle hartslag
- zweten
- een angstig gevoel
- zwelling rond mond en ogen
- zwelling van de keel
- piepende ademhaling
- moeilijkheden met ademhalen
- een plotselinge daling van de bloeddruk (waardoor de vrijwilliger zich
duizelig of licht in het hoofd voelt)
- niet zonder hulp kunnen ademhalen

Als dit gebeurt tijdens het verblijf in het klinisch onderzoekscentrum wordt de
vrijwilliger direct geholpen. Als de vrijwilliger niet in het onderzoekscentrum
is moet zij direct medische hulp inroepen en contact opnemen met de
onderzoeksarts of medewerkers als de vrijwilliger dit soort symptomen krijgt
tijden het onderzoek.

Het onderzoeksmiddel kan ook nadelige effecten hebben die nog onbekend zijn.
Ook kan het zijn dat de risico*s of ongemakken vaker voorkomen of ernstiger
zijn dan eerder is gemeld.

Risico*s Bij een Zwangerschap/ Gebruik van Anticonceptie
De vrijwilliger mag niet meedoen met dit onderzoek als de vrijwilliger zwanger
is of borstvoeding geeft. Als de vrijwilliger wel wil deelnemen aan dit
onderzoek moet de vrijwilliger vanaf het moment dat zij het
toestemmingsformulier tekent tot 90 dagen na de laatste inname van het
onderzoeksmiddel afdoende maatregelen neemt om een zwangerschap te voorkomen
gebruiken.

Als de vrijwilliger seksueel actief is, dient de vrijwilliger naast de
combinatiepil die de vrijwilliger krijgt een van de volgende vormen van
anticonceptie te gebruiken:
- Sterilisatie van de mannelijke partner door middel van vasectomie (met
negatieve zaadceltelling) ten minste 6 maanden voor de keuring,
- Spiraaltje, zonder hormonen,
- Condoom
- Diafragma of cervix kapje.

Total onthouding van seksueel contact kan een vorm van anticonceptie zijn als
dit de voorkeur heeft en het de normale levensstijl is. Periodieke onthouding
of het voorkomen van seksueel contact op dagen waarop de vrijwilliger
vruchtbaar is (kalender, symptothermale of post ovulatie methoden),
terugtrekken (coitus interruptus) en het uitblijven van de menstruatie vanwege
het geven van borstvoeding, zijn geen afdoende anticonceptie methoden.

Wordt de vrijwilliger tijdens het onderzoek tot en met 3 maanden na de
nakeuring toch zwanger? Dan moeten ze dit direct laten weten aan de
onderzoeker. De zwangerschap kan dan extra gecontroleerd worden en gemeld aan
de opdrachtgever van dit onderzoek. Voor de extra controles (en het opvragen
van informatie over het verloop en de uitkomst van de zwangerschap bij andere
hulpverleners) zal apart toestemming worden gevraagd.
Combinatiepil
Ook de combinatiepil kan bijwerkingen hebben. De belangrijkste zijn:
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op de 10 vrouwen):
- stemmingswisselingen, depressie
- hoofdpijn
- misselijkheid, buikpijn
- pijnlijke of gevoelige borsten
- gewichtstoename
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op de 100 vrouwen):
- minder zin in seks
- huiduitslag
- migraine
- braken en diarree
- vergroting van de borsten
- vochtophoping
- jeuk of bultjes op de huid
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 op de 1000 vrouwen):
- intolerantie voor contactlenzen
- overgevoeligheid
- meer zin in seks
- borst of vaginale afscheiding
- erythema nodosum (gekenmerkt door pijnlijke rode knobbels)
- erythema multiforme (uitslag met rode schijfvormige zweren)
- gewichtsverlies
De volgende ernstige bijwerkingen zijn iets vaker gemeld bij vrouwen die een
anticonceptiepil gebruikten.
- bloedstolsels in de aderen of slagaderen
- beroerte
- hoog cholesterol
- verandering in glucosetolerantie
- geelbruine pigmentvlekken (chloasma), zogenaamde *zwangerschapsvlekken*
- verhoogde bloeddruk
- levertumoren of borstkanker
- leverfunctiestoornissen