Gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, placebo-gecontroleerde, viervoudige crossover, enkele dosis studie, om de herhaalbaarheid van metingen van corticale exciteerbaarheid in gezonde vrijwilligers te bepalen met TMS-EEG en TMS-EMG, en het effect van orale valproinezuur, levetiracetam en lorazepam hierop.

Niet-invasieve technieken voor hersenstimulatie zoals transcraniele magnetische
stimulatie (TMS) bieden de mogelijkheid om mechanismes van corticale fysiologie
the bestuderen op het niveau van de hersenen. De combinatie van
hersenstimulatie met CNS-actieve medicatie kan helpen de effecten van deze
middelen beter in kaart te brengen. TMS gecombineerd met EEG en EMG kan
corticale prikkelbaarheid worden gemeten, evenals de effecten van CNS actieve
middelen daarop.

De prikkelbaarheid van de cortex is met name interessant in het kader van
epilepsie. Van verschillende antiepileptica is bekend dat ze een effect hebben
op verschillende TMS maten van corticale prikkelbaarheid, en TMS is daarom
mogelijk een interessante biomarker voor de werkzaamheid van bestaande en
nieuwe behandelingen. Evenzo is bekend op basis van enkele studies dat
benzodiazepines een effect hebben op TMS-EEG en TMS-EMG. Echter, er zijn maar
zeer weinig studies die hebben gekeken naar dose-effect relatie van de
corticale prikkelbaarheid en geneesmiddelen. Daarnaast moet bekeken worden of
een dergelijke biomarker betrouwbaar en valide is om bruikbaar te zijn voor het
meten van geneesmiddeleffecten.

Momenteel zijn er nog geen studies gedaan die de concentratie-effect relatie
van geneesmiddelen met corticale prikkelbaarheid onderzoeken. Daarnaast zijn er
meerdere technieken beschikbaar die corticale beschikbaarheid meten, waarvan
het onbekend is welke het beste is. Het uiteindelijke doel is om een techniek
te ontwikkelen die kan helpen om behandelingen te personaliseren voor elke
individuele patient met epilepsie, of andere aandoeningen waarbij corticale
prikkelbaarheid is aangedaan.

Daarom is het doel van deze studie om de concentratie - effect relatie in kaart
te brengen van verschillende antiepileptica en een benzodiazepine in een
eenmalige dosering, door middel van meerdere metingen van de corticale
prikkelbaarheid na het doseren. Ook wordt de reproduceerbaarheid van de meting
getest.

Primair doel
- Onderzoeken van het vermogen van TMS-EEG metingen om effecten van corticale
prikkelbaarheid van valproinezuur, levetiracetam en lorazepam bij gezonde
proefpersonen te detecteren
- Onderzoeken van het vermogen van TMS-EMG metingen om effecten op corticale
prikkelbaarheid van valproinezuur, levetiracetam en lorazepam bij gezonde
proefpersonen te detecteren.

Secundaire doelstellingen
- De test-retest betrouwbaarheid van TMS-EEG evalueren.
- Bepalen van de plasmaconcentratie-effect relatie van valproinezuur,
levetiracetam en lorazepam op TMS-EEG als maatstaf voor corticale
excitabiliteit bij gezonde proefpersonen.
- De test-retest betrouwbaarheid van TMS-EMG evalueren.
- Bepalen van de plasmaconcentratie-effect relatie van valproinezuur,
levetiracetam en lorazepam op TMS-EMG als maatstaf voor corticale
excitabiliteit bij gezonde proefpersonen

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, placebo-gecontroleerde,
viervoudige crossover, enkele dosis studie, om de herhaalbaarheid van metingen
van corticale exciteerbaarheid in gezonde vrijwilligers te bepalen met TMS-EEG
en TMS-EMG, en het effect van orale valproinezuur, levetiracetam en lorazepam
hierop.

-Valproinezuur orale oplossing 1000 mg in een enkele orale dosis -Levetiracetam orale oplossing 2000 mg in een enkele orale dosis -Lorazepam capsule 2 mg in een enkele orale dosis -Placebo

Beoordeling voordelen en risico*s
Valproinezuur, levetiracetam en lorazepam zijn geregistreerde geneesmiddelen.
De veiligheidsprofielen van deze middelen zijn bekend. Bijwerkingen kunnen
echter toch optreden. Daarom zal toediening van de geneesmiddelen in de kliniek
onder medisch toezicht worden uitgevoerd. Proefpersonen worden nauwlettend in
de gaten gehouden en worden alleen uit ontslagen uit de kliniek als hun
medische conditie dit toelaat. Aangezien proefpersonen eenmalige doseringen van
de drie geregistreerde medicijnen ontvangen, is het risico klein en dus
aanvaardbaar in verhouding tot het wetenschappelijke voordeel.

Valproïnezuur
Valproïnezuur is geregistreerd als therapie voor de behandeling van
gegeneraliseerde, partiele of andere vormen van epilepsie. De startdosering
voor volwassenen is 600 mg per dag, te verhogen met 200 mg per 3 dagen tot de
epilepsie onder controle is. Dit ligt over het algemeen tussen de 1000 mg tot
2000 mg per dag, dat wil zeggen 20-30 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Indien in
deze dosering geen adequate controle is bereikt, kan de dosis verder worden
verhoogd tot maximaal 2500 mg per dag. De gerapporteerde effectieve therapeutic
range in plasma van valproïnezuurgehaltes is 40-100 mg/L. Een verhoogde
incidentie van bijwerkingen kan optreden bij plasma niveaus boven het
effectieve therapeutic range. Valproïnezuur werd toegediend bij gezonde
proefpersonen in eenmalige doseringen tot 3000 mg en een enkele dosis van 1000
mg leidt tot een Cmax binnen de therapeutic range. Daarom wordt een enkele
dosis van 1000 mg in deze studie als veilig beschouwd.

Levetiracetam
Levetiracetam is geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van
partiele epileptische aanvallen. De aanbevolen startdosis is 250 mg tweemaal
daags, die na twee weken naar een eerste therapeutische dosis van tweemaal
daags 500 mg verhoogd moet worden. De dosis kan elke twee weken met 250 mg
tweemaal daags worden verhoogd, afhankelijk van de klinische respons. De
maximale dosis is 1500 mg tweemaal daags. Levetiracetam werd toegediend bij
gezonde proefpersonen in eenmalige doseringen tot 5000 mg. In een eerdere
studie in 15 gezonde mannelijke proefpersonen werd een enkele dosis van 3000 mg
levetiracetam vrij goed verdragen. Daarom wordt een enkele dosis van 2000 mg
beschouwd als veilig in deze studie.

Lorazepam
Lorazepam is geregistreerd als behandeling voor symptomatische verlichting van
angst en slapeloosheid bij doses van 1-4 mg. Met de voorgestelde dosering van 2
mg wordt verwacht dat de therapeutische bloedniveaus bereikt worden en daarom
worden slaperigheid, duizeligheid en sufheid verwacht. Deze dosis is regelmatig
bij CHDR gebruikt (wanneer effecten van een benzodiazepine worden getest) en
wordt beschouwd als veilig en goed verdraagbaar.

TMS
TMS is een niet-invasieve, veilige, makkelijke en pijnloze techniek om de
hersenen te stimuleren. Via een spoel die op het hoofd van de proefpersoon
wordt gehouden, wordt een magnetische puls aangebracht op de hersenen om de
corticale excitabiliteit te beoordelen. MagPro R30 met MagOption stimulator
(MagVenture GmbH, Hückelhoven, Duitsland) en een MCF-B65 vlinderspoel (2x75mm)
(MagVenture GmbH, Hückelhoven, Duitsland) worden gebruikt om TMS toe te passen.
Zowel de TMS-stimulator als de -spoel zijn ontwikkeld en vervaardigd volgens de
standaard ISO 13485: 2012 en zijn goedgekeurd als medische apparatuur in Europa.
In 2009 publiceerden Rossi en collega's de 'Veiligheid, ethische overwegingen
en toepassingsrichtlijnen voor het gebruik van transcraniale magnetische
stimulatie in klinische praktijk en onderzoek'. Dit artikel is gebaseerd op een
conferentie (Siena, Italië, 2008), waarin de voorgaande veiligheidsrichtlijnen
voor de toepassing van TMS bij onderzoek en klinische instellingen werden
geevalueerd.
Volgens deze richtlijnen is TMS over het algemeen goed verdraagbaar; Maar er
zijn enkele mogelijke bijwerkingen en risico's:
* Tijdelijke gehoorproblemen.
* Syncope: Wanneer een patiënt last heeft van misselijkheid, duizeligheid of
gevoelens van (bijna) flauwvallen, wordt het experiment gestopt en wordt het
niet voortgezet. Tijdens het experiment wordt de proefpersoon vaak gevraagd of
hij/zij van deze gevoelens ervaart. Syncope is niet gerelateerd aan directe
effecten van TMS op de hersenen.
* Hoofdpijn, lokale pijn of ongemak op de dag van de TMS-sessie: De meeste
proefpersonen ervaren TMS als pijnloos, maar we zullen proberen te waarschuwen
dat TMS misschien niet aangenaam is en wat ongemak kan veroorzaken. Dit wordt
waarschijnlijk veroorzaakt door stimulatie van de trigeminus zenuw. Als de
proefpersoon TMS niet verdraagt wordt het experiment gestopt en wordt het niet
doorgezet.
* Epileptische aanvallen: Er is zelden melding gemaakt van epileptische
aanvallen bij gezonde proefpersonen tijdens of na TMS. Maar er zijn aanvallen
voorgekomen door TMS, wanneer door de proefpersonen pro-epileptogene medicijnen
werd gebruikt. Dit is in onze studie niet het geval. Bij epilepsiepatiënten
waren er geen aan TMS gerelateerde aanvallen bij wekelijkse rTMS-toepassingen
met frequenties van * 1 Hz. (14) Het geschatte risico op een TMS-geassocieerde
aanval in paired pulse TMS bij epilepsiepatiënten is 0 tot 3,6%.
In het algemeen is de kans op epileptische aanvallen bij paired pulse TMS
extreem laag bij gezonde proefpersonen en laag bij epilepsiepatiënten, vooral
als de richtlijnen worden gevolgd. Het risico van TMS is daarom laag.
De TMS-sessie kan intens zijn, maar de metingen werden tijdens de eerdere
TMS-studies uitgevoerd aan de Universiteit Twente en Medisch Spectrum Twente
(Enschede) goed verdragen door de overgrote meerderheid van de proefpersonen.

Personeel getraind in het begeleiden van syncope en epileptische aanvallen zal
aanwezig zijn in de klinische onderzoeksunit als de proefpersonen voor het
eerst een TMS meting ondergaan.