mupirocine neuszalf en chloorhexidine digluconaat zeep profylaxe versus placebo zalf en zeep bij primaire heup en knie arthroplastieken

Een infectie na primaire heup of knie prothesiologie is een van de meest
gevreesde complicatie. Er zijn twee typen infecties; oppervlakkig en diep.
In de definities volgens PREZIES wordt gesproken over;
Oppervlakkige infecties:
- betreffende huid of subcutaan weefsel ontstaan binnen 30 dagen na de operatie
- er is sprake van pus uit de incisie of pijn /lokale zwelling/ roodheid/
warmte + positieve wondkweek of pijn of gevoeligheid/ lokale zwelling/
roodheid warmte en chirurgisch geopende wondkweek is positief of niet gekweekt
Diepe infecties:
- infectie betreffende diepgelegen weefsel (fascie of Spier) ontstaan binnen 1
jaar na de operatie
- er is sprake van pus uit de diepe incisie of abces of ander teken van
infectie bij observatie/heroperatie of tenminste één van de volgende klinische
verschijnselen (pijn, zwelling, roodheid, warmte, koorts >38 en spontane
wonddehiscentie of chirurgisch geopende wond en

Binnen Isala is het gemiddelde infectiepercentage (diep + oppervlakkig) over de
periode 2004-2012 van de totale heup (THP) 3,32%, totale knie (TKP) 1,98%.
Wanneer we ons toespitsen op de diepe infecties raakt 3,25% van de primaire
totale heupen en 1,87% van de primaire totale knieën geïnfecteerd.
Landelijk ligt het percentage in de afgelopen 10 jaar beduidend lager, in 1,97%
van de gevallen wordt een heup prothese als geïnfecteerd geregistreerd. Waar in
1,07% sprake is van een diepe infectie.
Van de totale knie prothese wordt in 1,4% (oppervlakkig + diep) van de gevallen
de diagnose infectie geregistreerd, waarvan 0,83% als diep is geregistreerd.
Voor dit onderzoek richten we ons alleen op de diepe infecties, omdat deze
patiëntgroep langdurig klinisch behandeld dient te worden met intraveneus
antibiotica en dat bij persisterende infectie ondanks re-operatie en
antibiotica behandeling de prothese zal moeten worden verwijderd. Deze prothese
infectiebehandeling gaat gepaard met hoge morbiditeit en kosten. Voor de
revisieoperaties ligt dit een factor 4 hoger. Deze revisiegroep is zo
heterogeen met betrekking tot de variabiliteit in ingrepen dat deze niet binnen
de rationale van dit onderzoek zal vallen.
Van deze prothese-infecties is in iets meer dan 50% van de gevallen de
Staphylococcus aureus (S. aureus) de verwekker, dit percentage wordt ook
gevonden in de Britse en Amerikaanse ziekenhuizen (1;2).
Meer dan 80% (5-7) van de postoperatieve S. aureus infecties zijn afkomstig van
de patiënt zelf. Kalmeijer concludeerde dat kolonisatie met S. aureus een
verhoogd infectie risico geeft bij de orthopedische patiëntenpopulatie (8). Het
is dus van belang de patiënt pre-operatief S. aureus vrij te hebben. Mupirocine
bevattende zalf intranasaal eradiceert S. aureus dragerschap en is effectief
gebleken ter preventie van wondinfecties in een case control studie (9). Echter
in een tweetal RCT*s is geen daling van het aantal infecties aangetoond binnen
een orthopedische en algemene chirurgische patiëntenpopulatie (10;11). Na een
subanalyse van de data bleek dat bij patiënten die S. aureus bij zich droegen,
mupirocine neuszalf wel effectief (10;11). Slover concludeerde dat screening en
perioperatieve eradicatie van S. aureus binnen de orthopedische
patiëntenpopulatie kosteneffectief is (12). Recent is er in de BMJ een
meta-analyse van 17 artikelen verschenen (13), hieruit kwam naar voren dat
perioperatieve eradicatie een reductie geeft van wondinfecties bij patiënten na
orthopedische en cardiothoracale chirurgie. Ze concluderen daarnaast dat het
perioperatieve behandeling met mupirocine neuszalf (Bactroban®) en
chloorhexidine houdende zeep (Hibiscrub®) ook een duidelijke reductie geeft in
S. aureus gerelateerde wond infecties. In de discussie wordt echter aangegeven
dat het gaat om samengestelde groepen patiënten en dat daarom de resultaten met
voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd.
Ongeveer één derde van de Nederlandse bevolking is gekoloniseerd met S. aureus.
Daarbij is een gedeelte wisselend gekoloniseerd (30-60%) (9;14-17), deze
patiënten kunnen dus worden gemist bij preoperatieve screening op S. aureus.
Een preoperatieve real-time polymerase-chain-reaction (PCR) op S. aureus is
logistiek kwetsbaar en duur.
Binnen de cardiothoracale chirurgie van Isala is al meer dan 10 jaar ervaring
met het profylactisch gebruik van Bactroban® neuszalf zonder dat daarbij
resistentieontwikkeling wordt gezien. Daarnaast is het natuurlijk zo dat
resistentieontwikkeling bij gebruik van Bactroban® neuszalf bij patiënten die
geen drager zijn ook niet aan de orde is, omdat deze patiënten geen S. aureus
bij zich dragen, en deze de facto ook niet resistent kunnen worden.
Na 5 dagen Bactroban® gebruik is zo'n 91% neusdragerschap onderdrukt en wordt
er geen resistentie gezien (14). S. aureus kan ook op andere locaties
koloniseren zoals perineum en oksels (18). Om S. aureus op deze locaties te
eradiceren wordt gebruik gemaakt van chloorhexidine houdende zeep (19).
Eenzelfde schema wordt gebruikt bij eradicatie van methicilline resistente S.
aureus dragerschap. Binnen Isala worden jaarlijks 700 primaire THP en 400 TKP
geplaatst. Als we hierbij 12 ziekenhuizen aan toevoegen is de verwachting dat
we jaarlijks minimaal 6000 protheses kunnen includeren. Om de effectiviteit van
het eradicatie schema vast te stellen zullen de patiënten die vanuit Isala en
het Rijnstate Ziekenhuis geïncludeerd worden zelf voorafgaand aan de eradicatie
behandeling kweken uit de keelholte, beide neusgaten en perineum afnemen; deze
kweken zullen worden herhaald op de operatiekamer. Achteraf zal het
neusdragerschap en kolonisatie op de voorkeurslocaties bepaald worden. Met
andere woorden hiermee kan worden vastgesteld, of deze profylactische
behandeling effectief is.

Definitie infectie
The Center for Disease Control and Prevention (CDC) classificeert een
chirurgische wond als geïnfecteerd wanneer er sprake is van purulente
afscheiding, positieve kweken voor micro-organismen, wonddehiscentie en de
aanwezigheid van teken van Celsius (rubor, calor, dolor en tumor).
Hiervoor zijn verschillende score systemen bedacht waarvan de ASEPSIS score
mogelijk het beste voorbeeld is(20). Deze score maakt het mogelijk om te
differentiëren tussen een
minimale/ oppervlakkige infectie en een levensbedreigende vaak diepe infectie
(21).

Het doel van het onderzoek is om te bepalen of het zinvol is om patiënten die
een primaire heup of knie prothese operatie ondergaan preventief te
dekoloniseren van de S. aureus huidbacterie, met het oog op het voorkomen van
prothese infecties.

Het betreft een dubbelblind gerandomiseerd placebo-gecontroleerd multicenter
onderzoek waarbij 2 groepen gemaakt worden (tabel 1):
Groep A bevat 6000 patiënten die worden behandeld met mupirocine bevattende
neuszalf en chloorhexidine shampoo.
Groep B bevat 6000 patiënten die worden behandeld met een placebo neuszalf en
een placebo shampoo.




Tabel 1. Patiëntengroepen
Groep: A B
Chloorhexidine 40 mg/ml + -
Mupirocine 2% + -

+ starten 6 dagen preoperatief met mupirocine neuszalf 2dd 1 cm per neusgat
tot 2 dagen post operatief.
starten 6 dagen preoperatief met chloorhexidine 4% zeepoplossing , tot 1 dag
preoperatief dagelijks perineum en okselregio.
- starten 6 dagen preoperatief met een placebo neuszalf 2dd 1 cm per neusgat
tot 2 dagen post operatief.
starten 6 dagen preoperatief met een placebo zeepoplossing tot 1 dag
preoperatief, dagelijks perineum en okselregio

Alle wilsbekwame patiënten bij wie een electieve primaire heup- of knieprothese
wordt geplaatst, vallen binnen het onderzoek. Wanneer op de polikliniek door de
orthopeed de indicatie voor een heup of knieprothese wordt gesteld, zal de
patiënt worden verteld dat de polikliniekmedewerk(st)er (bv. secretaresse,
planner, PA, research VPK of NP/VS) vraagt naar medewerking aan een onderzoek
betreffende wondinfecties. De orthopeed geeft aan dat hij/zij volledig achter
dit onderzoek staat. De polikliniekmedewerk(st)er geeft uitleg over het
onderzoek, daarnaast overhandigt ze informatie materiaal en is behulpzaam bij
het in duplo door de patiënt invullen en ondertekenen van het informed consent.
Na het verkrijgen van informed consent vindt op de polikliniek de verstrekking
van het studiemateriaal aan de patiënt plaats. Het placebo materiaal is qua
uiterlijk niet te onderscheiden van het werkzame materiaal (zalf en shampoo).
Tevens is het instructieformulier met daarbij het telefoonnummer van de
onderzoeker (RR) en/of research verpleegkundige voor vragen of eventueel afzien
van de studie bijgesloten. Alleen de patiënten die binnen Isala en het
Rijnstate Ziekenhuis geïncludeerd worden krijgen tevens materiaal voor afname
voor een keel-, neus- en perineumkweek met daarbij een afname instructie en
retourenveloppe mee.

iedere deelnemer zal 6 dagen voor de operatiedag beginnen met het smeren van neuszalf 2 maal per dag in ieder neusgat, daarnaast zal dagelijks de oksel regio en het perineum gewassen worden met de bijbehorende zeep. Het wassen is bij binnenkomst in het ziekenhuis beeindigd, het smeren van de zalf gaat nog 2 dagen door op de afdeling..

De belasting voor deelnemers is minimaal, het betreft in totaal 7 dagen waarin
van de deelnemer wordt verwacht dat hij/zij de zeep en zalf volgens voorschrift
gebruikt. Zoals in het protocol is beschreven zijn er nagenoeg geen
bijwerkingen van de onderzoeksmiddelen, het enige wat kan optreden is locale
huid irritatie. Ook resistentie ontwikkeling wordt niet gezien.